Sydney Brenner zemřel 5. dubna 2019 ve věku 92 let. Jeho sláva vznikla ze tří domén, ve kterých působil s neobvyklou intelektuální živostí. Nejprve byly jeho předvídavými nápady a průlomovými experimenty, které definovaly genetický kód DNA a způsob přenosu informací, které obsahuje, do proteinů. Za druhé, v pozdější kariéře, vyvinul modelový organismus, škrkavka Caenorhabditis elegans, určit, jak buňky zvířete sestupují, jeden po druhém, podél cest rostoucí specializace. Poslední byla jeho okouzlující dovednost intelektuálního ostrostřelce, často překvapuje kolegy bezprostředností jeho“ převzetí “ problému, i ty poněkud mimo jeho ken. Vždy byl velmi rychlý k jádru a okamžitý s moudrou odpovědí.

Sydney Brenner, 1927-2019. Obrázek se svolením Science Photo Library / James King-Holmes.

i když většina brennerovy kariéry byla o genu, je třeba zdůraznit, že byl od začátku horlivým biologem. Jako vysokoškolák na University of Witwatersrand, nejvyšší Jihoafrická univerzita, se odklonil od svých předlékařských osnov a stal se zběhlým v pohledu na různé prvoky a jejich kultivaci v laboratoři. Také se zajímal o meiózu a napsal krátkou zprávu v Nature o vysoké frekvenci multipolárních vřeten, biologické zvláštnosti, kterou našel ve spermatu jihoafrického skákacího rejska, Elephantulus (1). Uchvácen chromozomy a geny v této rané fázi, poté četl publikace Cyrila Hinshelwooda v Oxfordu, Chemik se stal bakteriologem. Získání stipendia k účasti na Oxfordu, to bylo s Hinshelwoodem, že brennerova fascinace genem byla katalyzována do plné akce. Tam udělal důležitou práci na tom, jak mohou fágy přejít do přechodného klidu. Zdá se pravděpodobné, že při provádění těchto experimentů zjistil, že DNA může být aktivní nebo tichá, což je koncept, který vznikl jinde, ale toto byla pravděpodobně jeho první náznak.

Brenner mohl pokračovat v práci s bakteriálními viry, pole, které v té době revolucionizoval bývalý fyzik Max Delbruck, nebo se mohl vrátit ke svým milovaným prvokům. Ale stalo se něco jiného: přišel návštěvník.

vědec jménem Jack Dunitz z Caltechu přišel do Oxfordu. Byl odborníkem na strukturu bílkovin, a protože jeho silnou stránkou byla metoda rentgenové difrakce krystalizovaných proteinů, byl také velmi naladěn na probíhající práci Jamese Watsona a Francise Cricka v Cambridge. Dunitz vzal Brennera do Cambridge, aby viděl dvojitou šroubovice, se kterou Watson a Crick přišli. Tento okamžik v brennerově kariéře nebyl historiky vždy dostatečně sdělen, ale věřím, že to bylo obrovské.

samozřejmě, že cesta do Cambridge měla druhý dopad, který byl také silně katalytický a trvalý: Sydney a Francis Crick se setkali. O intelektuální intenzitě jejich desetileté rezonance bylo napsáno mnoho, a kdybych měl mít jedno přání, které by anděl mohl sestoupit a nabídnout mi, byla by to moucha na zdi kanceláře, kterou sdíleli.

dvojitá šroubovice byla provedena, ale co dál? Jeden projekt zahrnoval Mahlona Hoaglanda, codiscoverera Transferové RNA, který Crick předpověděl, ale myslel si, že by mohly být pouze tři nukleotidy dlouhé (dobře . . . génius může být pryč od ∼25 a dostat pryč s ním). Přenosové RNA jsou malé molekuly, které překládají kódující DNA do proteinu tím, že každá z nich se připojuje a přivádí do stroje na syntézu proteinů konkrétní aminokyselinu, stavební kameny proteinu, jeden po druhém. Hoagland a Crick pracovali v podkrovní laboratoři v Institutu Molteno v Cambridge, mletí krysích jater, aby hledali enzymy, které spojují aminokyseliny aktivované adenosinem 5′-trifosfátem na přenos RNA. Byl to naprostý poprsí. Sydney to sledovala a myslela si, že lepším přístupem je genetika. Jeho pozorování to bylo, myslím, opět jedna z těch aktivit mimo jeho vlastní laboratoř, kterou sledoval s bystrým okem, nadějný i skeptický. V tomto konkrétním případě, podnítilo to jeho ústavní talent pro „nalezení jiné cesty.“

v čem je možná jedna z nejelegantnějších sérií experimentů, jaké kdy byly provedeny v molekulární biologii, a mnohem elegantnější jako mozková předehra a design než objev dvojité šroubovice, Brenner, pracující s Crickem, zjistil, že čtyři písmena v DNA-A, C, G A T-jsou „čtena“ v sadách— Brenner a Crick pozorovali, jak to ovlivnilo výsledný protein kódovaný tímto genem. Úžasná síla této série experimentů byla posílena skutečností, že Brenner předtím provedl analýzu, která ho přesvědčila, že ať už je tento genetický kód jakýkoli, písmena specifikující každou aminokyselinu v lineární sekvenci proteinu nemohla být překrývající se bez ohledu na počet písmen specifikovala jednu z 20 aminokyselin (2). Jak se k tomu dostal? Podíval se na omezené aminokyselinové sekvence, které byly po ruce, a důkladně si uvědomil, že frekvence stejných dvou aminokyselin, které se objevují postupně, byla příliš nízká na to, aby byla vysvětlena „překrývajícím se kódem“, ve kterém například (tehdy hypotetická) DNA písmena AAA kódující lysin (toto objevené později) by mělo dávat lysin-lysin, kdykoli jsou v DNA čtyři A v řadě. Z epistemologického hlediska, v tomto pohledu, Brenner pomohl prosadit koncept, že jakkoli to bylo dosaženo, mezi sekvencí písmen v DNA a písmeny v kódovaném proteinu bylo něco „kolineárního“, jak předpovídaly předvídavé experimenty Charlese Yanosfského.

každý rok, když učím papír o genetickém kódu (3), obávám se, že studenti to „nedostanou“.“Ale dělají, a to je skvělé vidět. Cítí dialektický konstrukt, a možná také cítí, že toto, nebo něco z toho, chybí ve všech dokumentech moderní doby, které jsou přiřazeny ke čtení. A v těchto třídách, vždycky řeknu další bod. Autoři „přiznali“, že jejich experimenty ve skutečnosti neprokázaly, že kód má tři písmena, a zmínili, že by to mohl být hextet kód nebo v zásadě jeden založený na jakémkoli faktoru tří. Studentům se to také líbí, a říkají věci jako “ Wow, byli velmi chytří.“Brenner nám nechal tolik takových věcí.

ale v tomto okamžiku nebyl Brenner dokončen s genetickým kódem. V dalších studiích potvrdil, že kód se projevuje jako kolinearita mezi genem a proteinem (4). Ale to stále nestačilo na jeho agilní mysl. Dále objevil v kódu tři takzvané nesmyslné prvky, které způsobují ukončení syntézy proteinů, a odhalil, jak je jejich nežádoucí účinek kompenzován (5).

po tom všem se mysl tak neobvyklá jako Sydney Brennerová nedostala do tempomatu. Je úžasné, že ve stejné době, kdy pracoval s Crickem na genetickém kódu, on a spolupracovníci kódovali messenger RNA (6). To byla další Sydney Brenner tour de force. Vycítil, že infekce bakterií virem, o kterém je známo, že má za následek zastavení syntézy RNA hostitelské buňky, by umožnila příležitost takto“ vidět “ RNA produkovanou virem. Za uvážlivě vybraných experimentálních podmínek se druh RNA skutečně odhalil a splnil všechny předpokládané vlastnosti dlouho hledané „messengerové“ RNA. Tento velký experiment také těžil z Mathewa Meselsona v Caltechu a z Francoise Jacoba, který tam navštívil Paříž ve Francii. Ze záznamu ale vyplývá, že inspirací byl Brenner (7).

do této doby se Brenner stal legendou a desítky postdoců zaplavily laboratoř molekulární biologie na univerzitě v Cambridge. Tato posvátná síň molekulární biologie je sama o sobě legendou (8) a Sydney to udělala na straně genetiky, zatímco Max Perutz a John Kendrew tak učinili ve strukturální biologii. Mnoho amerických postdoktorů, kteří přišli, chtěli pracovat na RNA (9), ale koncem 1960ů někteří z těchto návštěvníků vycítili, že Sydney je na něco nového a změnili své projekty. Co to bylo?

gen byl pro Brennera dobrý a byl dobrý k jeho porozumění. Připomeňme si ale jeho začátky. Biologie qua biologie. Takže někdy kolem roku 1965 se začal vracet k těmto kořenům. Byl ovlivněn blízkými kolegy jako Lewis Wolpert a Peter Lawrence, stejně jako Francis Crick, všichni se zajímali o představu, že embryonální vývoj a diferenciaci buněk lze vysvětlit chemickými gradienty. Nebyl to nový nápad, ale Wolpert měl zvláštní talent pro uvedení problému v moderních termínech a zdálo se, že on a Brenner rezonují.

v této době se Brenner vydal na období neustálého čtení o mnoha zvířatech a přemýšlel o tom, která by mohla být vhodná pro útok na nic menšího, než jak se embryo vyvíjí a jako dospělý plní svůj repertoár funkcí. Jak přišel k červu hlístice, je plné důkazního intelektuálního bohatství, které bylo jeho métierem. Chtěl tvora, který měl složité chování (tj. měl mozek), a tak reagoval na zkušenost. Chtěl takovou, která by mohla být kultivována a byla dostatečně malá, aby umožnila mikroskopickou kontrolu. Četl nenasytně a proséval mnoho organismů, pokud jde o jejich plusy a mínusy. Poté se rozhodl pro C.elegans, suchozemský půdní výklenek. Jeho kolega, John Sulston, vystopoval buněčné linie od oplodněného vajíčka k dospělému, a další v jeho skupině to brzy udělali pro sestup zárodečných buněk. Tento monumentální úspěch byl svatým grálem ve vědě o embryologii po více než století, jeho frustrující výzva vedla nikoho jiného než Thomase Hunta Morgana k tomu, aby se vzdal mořských embryí jako neřešitelných a přesunul se k ovocné mušce.

za spuštění transformačně působivého programu C. elegans byl Brenner konečně oceněn Nobelovou cenou. Proč tuto cenu nedostal dříve, je dlouhý a zajímavý příběh.

každý účet Sydney Brennera zmiňuje jeho extrémně agilní smysl pro humor. Nebudu recitovat mnoho vtípků, které jsme si všichni užili v průběhu let, buď z jeho tribuny na schůzkách nebo v baru, ale jednoduše řeknu,že si myslím, že to odráželo intelektuální prozíravost neobvyklé obratnosti, ten, který byl v souladu s velkou arborizací v neuronálních chodbách této úžasné mysli a tvořící jeho genialitu.

Genius lze nejlépe definovat jako schopnost rozpoznat analogie. Sydney Brenner to měl, a měl silnější dávku než kterýkoli vědec, kterého znám. Jeho Podobní se v dohledné době neobjeví. Tolik mu dlužíme. Kdo nás nyní bude strkat za chybnou logiku nebo, na druhou stranu, povzbudit nás, abychom pokračovali a přemýšleli mimo krabici, když se náš nápad zdá být odsouzen k zániku? Jaké větší dědictví by mohlo být pro někoho?

poznámky pod čarou

  • ↵1Email: toru. pederson{at}umassmed.edu.
  • autor příspěvky: T. P. napsal papír.

  • autor nevyhlašuje žádný střet zájmů.

publikováno pod licencí PNAS.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.