Sydney Brenner døde den 5.April 2019 i en alder af 92 år. Hans berømmelse opstod fra tre domæner, hvor han opererede med usædvanlig intellektuel livskraft. Først var hans forudgående ideer og gennembrudseksperimenter, der definerede den DNA-genetiske kode, og hvordan den information, den indeholder, overføres til proteiner. For det andet udviklede han i en senere karriere en modelorganisme, rundorm Caenorhabditis elegans, for at bestemme, hvordan cellerne i et dyr falder ned en efter en langs veje med stigende specialisering. Sidst var hans forførende dygtighed som en intellektuel skarpskytter, ofte overraskende kolleger ved umiddelbarheden af hans “tage” af et problem, selv dem noget ud over hans ken. Han var altid meget hurtig til kernepunktet og øjeblikkelig med et klogt svar.

Sydney Brenner, 1927-2019. Billede venligst udlånt af Science Photo Library / James King-Holmes.

selvom det meste af Brenners karriere handlede om genet, skal det understreges, at han var en ivrig biolog fra starten. Som en bachelor på University of South Africa ‘ s top universitet, han afveg fra sin præmedicinske læseplan og blev dygtig til at se på forskellige protosoer og dyrke dem i laboratoriet. Han blev også ivrig efter meiose og skrev en kort rapport i Nature om den høje frekvens af multipolære spindler, en biologisk underlighed, han fandt i sæd fra Den Sydafrikanske hoppeskrue, Elephantulus (1). Fængslet af kromosomer og gener på dette tidlige stadium læste han derefter publikationer af Cyril Hinshelved på Oksford, en kemiker blev bakteriolog. Efter at have vundet et stipendium var det med Hinshelved, at Brenners fascination af genet blev katalyseret til fuld handling. Der gjorde han et vigtigt arbejde med, hvordan fager kan gå i forbigående dvale. Det forekommer sandsynligt, at han ved at udføre disse eksperimenter kom til at opfatte, at DNA kan være aktivt eller lydløst, et koncept, der var opstået andetsteds, men dette var sandsynligvis hans første antydning.

Brenner kunne have fortsat med at arbejde med bakterielle vira, et felt, der blev revolutioneret på det tidspunkt af den tidligere fysiker maks. Men der skete noget andet: en besøgende ankom.

en videnskabsmand ved navn Jack dunit fra Caltech kom til Caltech. Han var ekspert i proteinstruktur, og fordi hans forte var metoden til røntgendiffraktion af krystalliserede proteiner, var han også meget indstillet på det igangværende arbejde af James Crick og Francis Crick i Cambridge. Han tog Brenner til Cambridge for at se den dobbelte spiral, som han og Crick var kommet op med. Dette øjeblik i Brenners karriere er ikke altid blevet formidlet tilstrækkeligt af historikere, men jeg tror, det var enormt.

selvfølgelig havde den tur op til Cambridge en anden indvirkning, der også var stærkt katalytisk og varig: Sydney og Francis Crick mødtes. Der er skrevet meget om den intellektuelle intensitet i deres årtier lange resonans, og hvis jeg skulle have et ønske om, at en engel kunne komme ned og tilbyde mig, ville det være at have været en flue på væggen på kontoret, som de delte.

den dobbelte spiral blev udført, men hvad næste? Et projekt involverede Mahlon Hoagland, codiscovereren af transfer RNA, som Crick havde forudsagt, men troede måske kun at være tre nukleotider lange (okay . . . et geni kan være slukket af kr. 25 og slippe af sted med det). Transfer RNA ‘ er er små molekyler, der oversætter DNA-kodning til protein ved hver enkelt af dem, der forbinder til og bringer ind i proteinsyntesemaskinen en bestemt aminosyre, byggestenene af protein, en efter en. Hoagland og Crick arbejdede væk på et loftslaboratorium ved Molteno Institute i Cambridge, slibning af rottelever for at søge de stoffer, der kobler adenosin 5’-triphosphataktiverede aminosyrer på transfer RNA. Det var en komplet buste. Sydney så dette og troede, at den bedre tilgang var genetik. Hans observation af dette var, tror jeg, igen en af de aktiviteter uden for hans eget laboratorium, som han overvågede med et skarpt øje, både håbefuld og skeptisk. I dette særlige tilfælde, Det nærede hans forfatningsmæssige talent for ” at finde en anden måde.”

i det, der måske er en af de mest elegante serier af eksperimenter, der nogensinde er udført inden for molekylærbiologi, og langt mere elegant som cerebral forspil og design end opdagelsen af dobbeltspiralen, opdagede Brenner, der arbejdede med Crick, at de fire bogstaver i DNA—A, C, G og T—er “læst” i sæt. Brenner og Crick observerede, hvordan dette påvirkede det resulterende protein kodet af dette gen. Den forbløffende kraft i denne række eksperimenter blev styrket af det faktum, at Brenner tidligere havde foretaget en analyse, der overbeviste ham om, at uanset hvad denne genetiske kode var, kunne bogstaverne, der specificerer hver aminosyre i et proteins lineære sekvens, ikke overlappe det antal bogstaver, der specificerede en af de 20 aminosyrer (2). Hvordan fik han det? Han kiggede på de begrænsede aminosyresekvenser, der var ved hånden, og erkendte skarpt, at hyppigheden af de samme to aminosyrer, der optrådte fortløbende, var for lav til at blive forklaret med en “Overlappende kode”, hvor for eksempel de (så hypotetiske) DNA-bogstaver AAA, der koder for lysin (dette opdaget senere), skulle give lysin-lysin, når der er fire A ‘er i træk i DNA’ et. Fra et epistemologisk perspektiv, i denne indsigt, Brenner havde hjulpet med at fremme konceptet om, at uanset hvor det blev opnået, der var noget “colinear” mellem rækkefølgen af bogstaver i DNA og dem i det kodede protein, som forudgående eksperimenter af Charles Yanosfsky havde forudsagt.

hvert år, når jeg underviser i det genetiske kodepapir (3), bekymrer jeg mig for, at eleverne ikke “får det.”Men det gør de, og det er dejligt at se. De fornemmer den dialektiske konstruktion, og måske fornemmer de også, at dette, eller noget af det, mangler i alle de moderne tids papirer, de får til opgave at læse. Og i disse klasser gør jeg altid et andet punkt. Forfatterne “opdagede”, at deres eksperimenter ikke rigtig havde bevist, at koden har tre bogstaver, idet de nævnte, at det kunne være en hekset-kode eller i princippet en baseret på en hvilken som helst faktor på tre. Eleverne kan også lide dette og siger ting som “hold da op, de var meget kloge.”Brenner har efterladt os så mange ting som dette.

men på dette tidspunkt var Brenner ikke færdig med den genetiske kode. I yderligere undersøgelser bekræftede han, at koden var manifest som en kollinearitet mellem genet og proteinet (4). Men det var stadig ikke nok for hans smidige sind. Han fortsatte med at opdage tre såkaldte nonsenselementer i koden, der forårsager ophør af proteinsyntese og afslørede, hvordan deres uønskede virkning opvejes (5).

efter alt dette gik et sind så usædvanligt som Sydney Brenners ikke ind i fartpilot. Utroligt, samtidig arbejdede han med Crick på den genetiske kode, han og samarbejdspartnere codiscovered messenger RNA (6). Dette var en anden Sydney Brenner tour de force. Han fornemmede, at infektion af bakterier med en virus, der vides at resultere i en nedlukning af værtscellens RNA-syntese, ville give en mulighed for således at “se” det virusproducerede RNA. Under velovervejede udvalgte eksperimentelle betingelser afslørede en RNA-Art sig selv og opfyldte alle de forudsagte egenskaber ved det længe efterspurgte “messenger” RNA. Dette store eksperiment har også haft gavn af Mathe Meselson på Caltech, og fra Francois Jacob, der besøger der fra Paris, Frankrig. Men posten viser, at Brenner var inspirationen (7).

på dette tidspunkt var Brenner blevet en legende, og snesevis af postdocs oversvømmede i laboratoriet for Molekylærbiologi ved University of Cambridge. Denne hellige hall for molekylærbiologi er i sig selv legende (8), og Sydney gjorde det så på genetisk side, mens Jens og John Kendre gjorde det i strukturel biologi. Mange af de amerikanske postdocs, der kom, ønskede at arbejde på RNA (9), men i slutningen af 1960 ‘ erne følte nogle af disse besøgende, at Sydney var på noget nyt og skiftede deres projekter. Hvad var det?

genet havde været godt for Brenner, og han havde været godt for dets forståelse. Men lad os huske hans begyndelse. Biologi kva biologi. Så engang omkring 1965 begyndte han at vende tilbage til disse rødder. Han blev påvirket af nærliggende kolleger som Francis Crick, som alle blev ivrige efter forestillingen om, at embryonal udvikling og celledifferentiering kunne forklares med kemiske gradienter. Dette var ikke en ny ide, men han havde en særlig evne til at angive problemet i moderne termer, og han og Brenner syntes at resonere.

på dette tidspunkt gik Brenner ud på en periode med uophørlig læsning om mange dyr og tænkte på, hvad der kunne være egnet til et angreb på intet mindre end hvordan embryoet udvikler sig og som voksen udfører sit repertoire af funktioner. Hvordan han kom til en nematodeorm er fuld af den bevislige intellektuelle rigdom, der var hans m modigere. Han ønskede en skabning, der havde kompleks adfærd (dvs.havde en hjerne) og dermed var reaktiv over for oplevelsen. Han ønskede en, der kunne dyrkes og var lille nok til at tillade mikroskopisk inspektion. Han læste voraciously og sigtet gennem mange organismer om deres plusser og minusser. Derefter besluttede han sig for C. elegans, en jordbaseret nicheorm. Hans kollega, John Sulston, spores cellelinjerne fra det befrugtede æg til den voksne, og andre i hans gruppe gjorde det snart for kimlinjecellernes afstamning. Denne monumentale præstation havde været en hellig gral i videnskaben om embryologi i mere end et århundrede, dens frustrerende udfordring har ført ingen ringere end Thomas Hunt Morgan til at give afkald på marine embryoner som uhåndterlige og flytte til frugtfluen.

for at lancere det transformativt effektive C. elegans-program blev Brenner endelig anerkendt med en Nobelpris. Hvorfor han ikke fik denne pris tidligere er en lang og spændende historie.

hver beretning om Sydney Brenner nævner hans ekstremt smidige sans for humor. Jeg vil ikke recitere de mange vitser, vi alle har haft gennem årene, hverken fra hans talerstol på møder eller i baren, men vil simpelthen sige, at jeg tror, at dette afspejlede en intellektuel skarpsindighed af usædvanlig dygtighed, en, der var på linje med stor arborisering i neuronale korridorer i det fantastiske sind og udgør hans geni.

Genius kan bedst defineres som evnen til at genkende analogier. Sydney Brenner havde dette, og havde en stærkere dosis end nogen videnskabsmand, jeg har kendt. Hans lignende kommer ikke snart. Vi skylder ham så meget. Hvem vil nu poke os for defekt logik eller på hovedet opfordre os til at skubbe på og tænke uden for boksen, når vores ide virker dømt? Hvilken større arv kan der være for nogen?

fodnoter

  • ↵1mail: thoru. pederson{at}umassmed.edu.
  • forfatter bidrag: T. P. skrev papiret.

  • forfatteren erklærer ingen interessekonflikt.

udgivet under PNAS-licensen.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.