Sydney Brenner starb am 5. April 2019 im Alter von 92 Jahren. Sein Ruhm entstand aus drei Bereichen, in denen er mit ungewöhnlicher intellektueller Lebendigkeit operierte. Zuerst waren seine vorausschauenden Ideen und bahnbrechenden Experimente, die den genetischen Code der DNA definierten und wie die darin enthaltenen Informationen in Proteine übertragen werden. Zweitens entwickelte er in einer späteren Karriere einen Modellorganismus, den Spulwurm Caenorhabditis elegans, um zu bestimmen, wie die Zellen eines Tieres nacheinander auf Pfaden zunehmender Spezialisierung absteigen. Zuletzt war seine betörende Fähigkeit als intellektueller Scharfschütze, der Kollegen oft durch die Unmittelbarkeit seiner „Einstellung“ zu einem Problem überraschte, auch solche, die etwas über seine Fähigkeiten hinausgingen. Er war immer sehr schnell zum Kernpunkt und sofort mit einer weisen Antwort.

Sydney Brenner, 1927-2019. Bild mit freundlicher Genehmigung von Science Photo Library / James King-Holmes.

Obwohl sich Brenners Karriere größtenteils um das Gen drehte, ist zu betonen, dass er von Anfang an ein begeisterter Biologe war. Als Student an der University of Witwatersrand, Südafrikas Top-Universität, Er verirrte sich von seinem vormedizinischen Lehrplan und wurde geschickt darin, verschiedene Protozoen zu betrachten und sie im Labor zu kultivieren. Er interessierte sich auch für Meiose und schrieb einen kurzen Bericht in Nature über die hohe Frequenz multipolarer Spindeln, eine biologische Kuriosität, die er im Sperma der südafrikanischen Springspitzmaus Elephantulus fand (1). Fasziniert von Chromosomen und Genen in diesem frühen Stadium, Er las dann Veröffentlichungen von Cyril Hinshelwood in Oxford, Ein Chemiker wurde Bakteriologe. Mit dem Gewinn eines Stipendiums für Oxford wurde Brenners Faszination für das Gen mit Hinshelwood in die Tat umgesetzt. Dort leistete er wichtige Arbeit darüber, wie Phagen in einen vorübergehenden Ruhezustand übergehen können. Es scheint wahrscheinlich, dass er bei diesen Experimenten erkannte, dass DNA aktiv oder still sein kann, ein Konzept, das anderswo entstanden war, aber dies war wahrscheinlich seine erste Andeutung.

Brenner könnte weiter mit bakteriellen Viren gearbeitet haben, ein Feld, das damals vom ehemaligen Physiker Max Delbruck revolutioniert wurde, oder er wäre zu seinen geliebten Protozoen zurückgekehrt. Aber es passierte noch etwas: Ein Besucher kam.

Ein Wissenschaftler namens Jack Dunitz vom Caltech kam nach Oxford. Er war ein Experte für Proteinstruktur, und weil seine Stärke die Methode der Röntgenbeugung kristallisierter Proteine war, war er auch sehr auf die laufenden Arbeiten von James Watson und Francis Crick in Cambridge eingestellt. Dunitz brachte Brenner nach Cambridge, um die Doppelhelix zu sehen, die Watson und Crick erfunden hatten. Dieser Moment in Brenners Karriere wurde von Historikern nicht immer angemessen vermittelt, aber ich glaube, er war riesig.

Natürlich hatte diese Reise nach Cambridge eine zweite Auswirkung, die ebenfalls kraftvoll katalytisch und nachhaltig war: Sydney und Francis Crick trafen sich. Es wurde viel über die intellektuelle Intensität ihrer jahrzehntelangen Resonanz geschrieben, und wenn ich den einen Wunsch hätte, dass ein Engel herabsteigen und mich anbieten könnte, wäre es eine Fliege an der Wand des Büros gewesen, das sie teilten.

Die Doppelhelix war fertig, aber was nun? Ein Projekt umfasste Mahlon Hoagland, den Co-Entdecker der Transfer-RNA, die Crick vorhergesagt hatte, aber dachte, dass sie nur drei Nukleotide lang sein müsste (okay . . . ein Genie kann um ∼25 ausgeschaltet sein und damit durchkommen). Transfer-RNAs sind kleine Moleküle, die DNA-Kodierung in Protein übersetzen, indem jeder von ihnen eine bestimmte Aminosäure, die Bausteine des Proteins, einzeln mit der Proteinsynthesemaschine verbindet und in diese einbringt. Hoagland und Crick arbeiteten in einem Dachbodenlabor am Molteno Institute in Cambridge und zermahlen Rattenleber, um die Enzyme zu suchen, die Adenosin-5’–Triphosphat-aktivierte Aminosäuren an Transfer-RNA binden. Es war eine komplette Büste. Sydney beobachtete dies und dachte, dass der bessere Ansatz Genetik war. Seine Beobachtung davon war, glaube ich, wieder eine jener Aktivitäten außerhalb seines eigenen Labors, die er mit einem scharfen Auge beobachtete, sowohl hoffnungsvoll als auch skeptisch. In diesem speziellen Fall, Es befeuerte sein konstitutionelles Talent, „einen anderen Weg zu finden.“

In einer der vielleicht elegantesten Versuchsreihen, die jemals in der Molekularbiologie durchgeführt wurden, und weitaus eleganter als das zerebrale Vorspiel und Design als die Entdeckung der Doppelhelix, entdeckte Brenner in Zusammenarbeit mit Crick, dass die vier Buchstaben in der DNA — A, C, G und T — in Mengen „gelesen“werden. Brenner und Crick beobachteten, wie sich dies auf das resultierende Protein auswirkte, das von diesem Gen kodiert wurde. Die erstaunliche Kraft dieser Versuchsreihe wurde durch die Tatsache verstärkt, dass Brenner zuvor eine Analyse durchgeführt hatte, die ihn davon überzeugte, dass unabhängig von diesem genetischen Code die Buchstaben, die jede Aminosäure in der linearen Sequenz eines Proteins angeben, sich nicht überlappen können, unabhängig von der Anzahl der Buchstaben, die eine der 20 Aminosäuren angeben (2). Wie hat er das bekommen? Er betrachtete die damals vorliegenden begrenzten Aminosäuresequenzen und erkannte scharfsinnig, dass die Häufigkeit, mit der dieselben zwei Aminosäuren nacheinander auftraten, zu gering war, um durch einen „überlappenden Code“ erklärt zu werden, in dem beispielsweise die (damals hypothetischen) DNA-Buchstaben AAA, die für Lysin kodieren (dies wurde später entdeckt), Lysin ergeben sollten -Lysin, wann immer vier A’s hintereinander in der DNA vorhanden sind. Aus erkenntnistheoretischer Sicht hatte Brenner in dieser Einsicht dazu beigetragen, das Konzept voranzutreiben, dass es, wie auch immer es erreicht wurde, etwas „Kolineares“ zwischen der Buchstabensequenz in der DNA und denen im codierten Protein gab, wie vorausschauende Experimente von Charles Yanosfsky vorhergesagt hatten.

Jedes Jahr, wenn ich das genetische Codepapier (3) unterrichte, mache ich mir Sorgen, dass die Schüler es nicht „verstehen“.“ Aber sie tun es, und es ist großartig zu sehen. Sie spüren das dialektische Konstrukt, und vielleicht spüren sie auch, dass dies oder etwas davon in allen modernen Zeitungen fehlt, die sie lesen sollen. Und in diesen Klassen mache ich immer einen anderen Punkt. Die Autoren „fesselten“, dass ihre Experimente nicht wirklich bewiesen hätten, dass der Code drei Buchstaben hat, und erwähnten, dass es sich um einen Hextet-Code handeln könnte oder im Prinzip um einen, der auf einem beliebigen Faktor von drei basiert. Die Schüler mögen das auch und sagen Dinge wie „Wow, sie waren sehr schlau.“ Brenner hat uns so viele Dinge hinterlassen.

Aber zu diesem Zeitpunkt war Brenner mit dem genetischen Code noch nicht fertig. In weiteren Studien bestätigte er, dass sich der Code als Kollinearität zwischen Gen und Protein manifestierte (4). Aber das war immer noch nicht genug für seinen agilen Geist. Er fuhr fort, drei sogenannte Nonsense-Elemente im Code zu entdecken, die die Beendigung der Proteinsynthese verursachen, und enthüllte, wie ihre unerwünschte Wirkung ausgeglichen wird (5).

Nach all dem ging ein so ungewöhnlicher Geist wie der von Sydney Brenner nicht in den Tempomat. Erstaunlicherweise entdeckten er und seine Mitarbeiter zur gleichen Zeit, als er mit Crick am genetischen Code arbeitete, die Messenger-RNA (6). Dies war eine weitere Sydney Brenner Tour de Force. Er spürte, dass die Infektion von Bakterien durch ein Virus, von dem bekannt ist, dass es zu einer Abschaltung der RNA-Synthese der Wirtszelle führt, eine Gelegenheit bieten würde, die vom Virus produzierte RNA zu „sehen“. Unter umsichtig gewählten Versuchsbedingungen zeigte sich tatsächlich eine RNA-Spezies, die alle vorhergesagten Eigenschaften der lang gesuchten „Boten“-RNA erfüllte. Dieses großartige Experiment profitierte auch von Mathew Meselson am Caltech und von Francois Jacob, der dort aus Paris, Frankreich, zu Besuch war. Aber die Aufzeichnung zeigt, dass Brenner die Inspiration war (7).

Zu dieser Zeit war Brenner zur Legende geworden und Dutzende von Postdocs strömten in das Labor für Molekularbiologie der Universität Cambridge. Diese geheiligte Halle der Molekularbiologie ist selbst Legende (8), und Sydney hat es auf der Genetikseite geschafft, während Max Perutz und John Kendrew dies in der Strukturbiologie taten. Viele der amerikanischen Postdocs, die kamen, wollten an RNA arbeiten (9), aber Ende der 1960er Jahre spürten einige dieser Besucher, dass Sydney auf etwas Neues aus war und wechselten ihre Projekte. Was war es?

Das Gen war gut zu Brenner gewesen, und er war gut zu seinem Verständnis gewesen. Aber erinnern wir uns an seine Anfänge. Biologie qua Biologie. Irgendwann um 1965 herum begann er, zu diesen Wurzeln zurückzukehren. Er wurde von Kollegen in der Nähe wie Lewis Wolpert und Peter Lawrence sowie Francis Crick beeinflusst, die sich alle für die Vorstellung interessierten, dass Embryonalentwicklung und Zelldifferenzierung durch chemische Gradienten erklärt werden könnten. Dies war keine neue Idee, aber Wolpert hatte ein besonderes Händchen dafür, das Problem in modernen Begriffen zu formulieren, und er und Brenner schienen mitschwingen zu können.

Zu dieser Zeit machte sich Brenner auf den Weg zu einer Zeit, in der er unaufhörlich über viele Tiere las und darüber nachdachte, welche für einen Angriff auf nichts weniger geeignet sein könnten, als wie sich der Embryo entwickelt und als Erwachsener sein Funktionsrepertoire erfüllt. Wie er zu einem Nematodenwurm kam, ist voll von dem beweisenden intellektuellen Reichtum, der sein Métier war. Er wollte eine Kreatur, die ein komplexes Verhalten hatte (d. H. Ein Gehirn hatte) und somit auf Erfahrung reagierte. Er wollte einen, der kultiviert werden konnte und klein genug war, um mikroskopische Untersuchungen zu ermöglichen. Er las unersättlich und durchforstete viele Organismen nach ihren Vor- und Nachteilen. Er entschied sich dann für C. elegans, einen terrestrischen Bodennischenwurm. Sein Kollege John Sulston verfolgte die Zelllinien von der befruchteten Eizelle bis zum Erwachsenen, und andere in seiner Gruppe taten dies bald für den Abstieg der Keimbahnzellen. Diese monumentale Errungenschaft war seit mehr als einem Jahrhundert ein heiliger Gral in der Wissenschaft der Embryologie, Seine frustrierende Herausforderung hatte keinen anderen als Thomas Hunt Morgan dazu gebracht, auf marine Embryonen als hartnäckig zu verzichten und zur Fruchtfliege überzugehen.

Für den Start des transformativ wirkungsvollen C. elegans-Programms wurde Brenner schließlich mit einem Nobelpreis ausgezeichnet. Warum er diesen Preis nicht früher bekommen hat, ist eine lange und faszinierende Geschichte.

Jeder Bericht von Sydney Brenner erwähnt seinen äußerst agilen Sinn für Humor. Ich werde nicht die vielen Witze rezitieren, die wir alle im Laufe der Jahre genossen haben, weder von seinem Podium bei Meetings noch in der Bar, sondern einfach sagen, dass ich denke, dass dies einen intellektuellen Scharfsinn von ungewöhnlicher Geschicklichkeit widerspiegelte, der mit der großen Arborisierung in den neuronalen Korridoren dieses erstaunlichen Geistes in Einklang stand und sein Genie ausmachte.

Genie lässt sich am besten als die Fähigkeit definieren, Analogien zu erkennen. Sydney Brenner hatte das und hatte eine stärkere Dosis als jeder Wissenschaftler, den ich kenne. Sein Like wird in absehbarer Zeit nicht mehr kommen. Wir schulden ihm so viel. Wer wird uns jetzt auf fehlerhafte Logik hinweisen oder uns auf der anderen Seite ermutigen, weiterzumachen und über den Tellerrand hinauszudenken, wenn unsere Idee zum Scheitern verurteilt zu sein scheint? Welches größere Vermächtnis könnte es für irgendjemanden geben?

Fußnoten

  • ↵ 1E-Mail: thoru.pederson{bei}umassmed.edu.
  • Autorenbeiträge: T.P. schrieb das Papier.

  • Der Autor erklärt keinen Interessenkonflikt.

Veröffentlicht unter der PNAS-Lizenz.

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