Sydney Brenner murió el 5 de abril de 2019, a la edad de 92 años. Su fama surgió de tres dominios en los que operaba con una vitalidad intelectual poco común. Primero fueron sus ideas proféticas y experimentos innovadores que definieron el código genético del ADN y cómo la información que contiene se transmite a las proteínas. En segundo lugar, en una carrera posterior, desarrolló un organismo modelo, el gusano redondo Caenorhabditis elegans, para determinar cómo descienden las células de un animal, una por una, a lo largo de caminos de especialización creciente. Por último, su seductora habilidad como tirador intelectual, a menudo sorprendía a sus colegas por la inmediatez de su «interpretación» de un problema, incluso a los que estaban algo más allá de su percepción. Siempre fue muy rápido al punto central e instantáneo con una sabia respuesta.

Sydney Brenner, 1927-2019. Imagen cortesía de Science Photo Library / James King-Holmes.

A pesar de que la mayor parte de la carrera de Brenner fue sobre el gen, hay que enfatizar que fue un biólogo entusiasta desde el principio. Como estudiante en la Universidad de Witwatersrand, la mejor universidad de Sudáfrica, se desvió de su plan de estudios premédico y se convirtió en experto en observar varios protozoos y cultivarlos en el laboratorio. También se interesó por la meiosis y escribió un breve informe en Nature sobre la alta frecuencia de husos multipolares, una rareza biológica que encontró en el esperma de la musaraña saltadora sudafricana Elephantulus (1). Cautivado por los cromosomas y genes en esta etapa temprana, luego leyó publicaciones de Cyril Hinshelwood en Oxford, un químico convertido en bacteriólogo. Al ganar una beca para asistir a Oxford, fue con Hinshelwood que la fascinación de Brenner por el gen se catalizó en plena acción. Allí, hizo un trabajo importante sobre cómo los fagos pueden entrar en latencia transitoria. Parece probable que al hacer estos experimentos, llegó a percibir que el ADN puede ser activo o silencioso, un concepto que había surgido en otros lugares, pero esta fue probablemente su primera insinuación.

Brenner podría haber continuado trabajando con virus bacterianos, un campo que estaba siendo revolucionado en ese momento por el ex físico Max Delbruck, o podría haber vuelto a su amado protozoo. Pero algo más sucedió: llegó un visitante.

Un científico llamado Jack Dunitz de Caltech vino a Oxford. Era un experto en la estructura de proteínas, y debido a que su fuerte era el método de difracción de rayos X de proteínas cristalizadas, también estaba muy sintonizado con el trabajo en curso de James Watson y Francis Crick en Cambridge. Dunitz llevó a Brenner a Cambridge para ver la doble hélice que Watson y Crick habían ideado. Este momento en la carrera de Brenner no siempre ha sido transmitido adecuadamente por los historiadores, pero creo que fue enorme.

Por supuesto, ese viaje a Cambridge tuvo un segundo impacto que también fue poderosamente catalítico y duradero: Sydney y Francis Crick se conocieron. Mucho se ha escrito sobre la intensidad intelectual de su resonancia de décadas, y si tuviera un deseo de que un ángel pudiera descender y ofrecerme, sería haber sido una mosca en la pared de la oficina que compartían.

La doble hélice se hizo, pero ¿qué sigue? Un proyecto involucró a Mahlon Hoagland, el codiscoverador de ARN de transferencia, que Crick había predicho, pero pensó que solo necesitaría tener tres nucleótidos de largo (está bien . . . un genio puede salir por 2 25 y salirse con la suya). Los ARN de transferencia son pequeñas moléculas que traducen la codificación del ADN en proteína al conectarse y traer a la máquina de síntesis de proteínas un aminoácido en particular, los bloques de construcción de la proteína, uno por uno. Hoagland y Crick trabajaron en un laboratorio ático en el Instituto Molteno en Cambridge, moliendo hígados de rata para buscar las enzimas que enganchan los aminoácidos activados por trifosfato de adenosina 5’al ARN de transferencia. Fue un completo fracaso. Sydney observó esto y pensó que el mejor enfoque era la genética. Su observación de esto fue, creo, una de esas actividades fuera de su propio laboratorio que supervisó con un ojo agudo, tanto esperanzado como escéptico. En este caso en particular, alimentó su talento constitucional para » encontrar otro camino.»

En lo que es quizás una de las series de experimentos más elegantes jamás realizados en biología molecular, y mucho más elegante como juego previo cerebral y diseño que el descubrimiento de la doble hélice, Brenner, trabajando con Crick, descubrió que las cuatro letras en el ADN—A, C, G y T—se «leen» en conjuntos. Brenner y Crick observaron cómo esto afectaba a la proteína resultante codificada por este gen. El asombroso poder de esta serie de experimentos se vio impulsado por el hecho de que Brenner había realizado previamente un análisis que lo convenció de que cualquiera que fuera este código genético, las letras que especificaban cada aminoácido en la secuencia lineal de una proteína no podían superponerse con el número de letras que especificaban uno de los 20 aminoácidos (2). ¿Cómo consiguió esto? Observó las limitadas secuencias de aminoácidos que estaban a mano y reconoció astutamente que la frecuencia de los mismos dos aminoácidos que aparecían consecutivamente era demasiado baja para ser explicada por un «código superpuesto» en el que, por ejemplo, las letras de ADN (entonces hipotéticas) AAA que codificaban lisina (esto descubierto más tarde) deberían dar lisina-lisina siempre que haya cuatro A seguidas en el ADN. Desde una perspectiva epistemológica, en esta visión, Brenner había ayudado a avanzar el concepto de que, sin embargo, se logró, había algo «colineal» entre la secuencia de letras en el ADN y las de la proteína codificada, como predijeron los experimentos proféticos de Charles Yanosfsky.

Cada año, cuando enseño el artículo de código genético (3), me preocupa que los estudiantes no lo «entiendan».»Pero lo hacen, y es genial verlo. Sienten la construcción dialéctica, y tal vez también sienten que esto, o algo de ello, falta en todos los documentos de la era moderna a los que se les asigna leer. Y en estas clases, siempre hago otro punto. Los autores «confesaron» que sus experimentos no habían probado realmente que el código tuviera tres letras, mencionando que podría ser un código hexagonal o, en principio, uno basado en cualquier factor de tres. A los estudiantes también les gusta esto, y dicen cosas como «Wow, fueron muy inteligentes.»Brenner nos ha dejado tantas cosas como esta.

Pero, en este punto, Brenner no había terminado con el código genético. En estudios posteriores, confirmó que el código se manifestaba como una colinealidad entre el gen y la proteína (4). Pero eso aún no era suficiente para su mente ágil. A continuación, descubrió tres elementos llamados sin sentido en el código que causan la terminación de la síntesis de proteínas y reveló cómo se compensa su acción indeseable (5).

Después de todo esto, una mente tan poco común como la de Sydney Brenner no entró en el control de crucero. Sorprendentemente, al mismo tiempo que trabajaba con Crick en el código genético, él y sus colaboradores descubrieron el ARN mensajero (6). Este fue otro tour de fuerza de Sydney Brenner. Sintió que la infección de bacterias por un virus, que se sabe que resulta en un cierre de la síntesis de ARN de la célula huésped, ofrecería una oportunidad para «ver» el ARN producido por el virus. Bajo condiciones experimentales cuidadosamente seleccionadas, una especie de ARN de hecho se reveló y cumplió con todas las propiedades predichas del ARN «mensajero» largamente buscado. Este gran experimento también se benefició de Mathew Meselson en Caltech, y de la visita de Francois Jacob desde París, Francia. Pero el registro muestra que Brenner fue la inspiración (7).

En este momento, Brenner se había convertido en una leyenda y docenas de postdoctorados inundaron el Laboratorio de Biología Molecular de la Universidad de Cambridge. Este salón sagrado de la biología molecular es en sí mismo una leyenda (8), y Sydney lo hizo así en el lado de la genética, mientras que Max Perutz y John Kendrew lo hicieron en biología estructural. Muchos de los postdoctorados estadounidenses que vinieron querían trabajar en ARN (9), pero, a finales de la década de 1960, algunos de estos visitantes sintieron que Sydney estaba en algo nuevo y cambiaron sus proyectos. ¿Qué era?

El gen había sido bueno para Brenner, y él había sido bueno para su comprensión. Pero recordemos sus comienzos. Biología como biología. Así que, en algún momento alrededor de 1965, comenzó a volver a estas raíces. Fue influenciado por colegas cercanos como Lewis Wolpert y Peter Lawrence, así como Francis Crick, todos los cuales estaban entusiasmados con la idea de que el desarrollo embrionario y la diferenciación celular podrían explicarse por gradientes químicos. Esta no era una idea nueva, pero Wolpert tenía una habilidad particular para plantear el problema en términos modernos y él y Brenner parecían resonar.

En este momento, Brenner emprendió un período de lectura incesante sobre muchos animales, pensando en cuál podría ser adecuado para un ataque nada menos que sobre cómo se desarrolla el embrión y, como adulto, realiza su repertorio de funciones. Cómo llegó a un gusano nematodo está lleno de la riqueza intelectual probatoria que era su oficio. Quería una criatura que tuviera un comportamiento complejo (es decir, que tuviera un cerebro), y por lo tanto fuera reactiva a la experiencia. Quería uno que pudiera cultivarse y que fuera lo suficientemente pequeño para permitir la inspección microscópica. Leyó vorazmente y tamizó a través de muchos organismos en cuanto a sus ventajas y desventajas. Luego se decidió por C. elegans, un gusano de nicho de suelo terrestre. Su colega, John Sulston, rastreó los linajes celulares desde el óvulo fertilizado hasta el adulto, y otros en su grupo pronto lo hicieron para el descenso de las células de la línea germinal. Este logro monumental había sido un santo grial en la ciencia de la embriología durante más de un siglo, y su frustrante desafío había llevado a nada menos que Thomas Hunt Morgan a renunciar a los embriones marinos como intratables y pasar a la mosca de la fruta.

Por lanzar el programa C. elegans de impacto transformador, Brenner fue finalmente reconocido con un Premio Nobel. Por qué no recibió este premio antes es una historia larga e intrigante.

Cada relato de Sydney Brenner menciona su extremadamente ágil sentido del humor. No recitaré las muchas bromas que todos disfrutamos a lo largo de los años, ya sea desde su tribuna en las reuniones o en el bar, sino que simplemente diré que creo que esto reflejaba una perspicacia intelectual de destreza poco común, una que estaba alineada con la gran arborización en los pasillos neuronales de esa mente asombrosa y que constituye su genio.

Genius podría definirse mejor como la capacidad de reconocer analogías. Sydney Brenner tenía esto, y tenía una dosis más fuerte que cualquier científico que haya conocido. Su estilo no llegará pronto. Le debemos mucho. ¿Quién nos empujará ahora por una lógica defectuosa o, por el lado positivo, nos animará a seguir adelante y pensar fuera de la caja cuando nuestra idea parece condenada? ¿Qué legado más grande podría haber para cualquiera?

Notas a pie de página

  • ↵1Email: thoru.pederson{a}umassmed.edu.
  • aportes del Autor: T. P. escribió el documento.

  • El autor declara no tener conflicto de intereses.

Publicado bajo la licencia PNAS.

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