1La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de aproximadamente 64 años, con una incidencia más alta en hombres que en mujeres.La 2 MLC se presenta en 3 fases (crónica, acelerada y blástica) y la mayoría de los diagnósticos se notifican en la fase crónica.3

La LMC se caracteriza por un evento de translocación t(9;22)(q34;q11.2), en el que el gen homólogo 1 del oncógeno viral de leucemia murina Abelson (ABL1) se reordena con los genes de la región de conglomerado de punto de ruptura(BCR), produciendo el gen de ABCR-ABL1 de fusión.4El producto génico anormal de este arreglo BCR-ABL1 es una tirosina quinasa que es constitutivamente activa, causando desregulación de la proliferación celular. La translocación, o reordenamiento, de los cromosomas 9 y 22 es la anomalía cromosómica más común observada entre los pacientes con LMC, que da lugar al cromosoma Filadelfia (Ph).3

En una reciente entrevista en vídeo con Terapias dirigidas en Oncología (disponible en targetedonc.com / medicina de precisión / tema / leucemia mieloide crónica), Jorge Cortes, MD, vicepresidente y profesor de medicina en el Departamento de Leucemia del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, señaló: «lo único que es único en la LMC es que, por definición, cada paciente con la enfermedad tiene las mismas anormalidades moleculares, es decir, un reordenamiento entre el marcado 1 que se manifiesta generalmente con el cromosoma Ph. Es una manifestación citogenética de ese reordenamiento molecular.»

Los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) son fármacos dirigidos por vía oral que se han convertido en el tratamiento estándar recomendado por las directrices para pacientes con LMC BCR-ABL1 positiva o Ph positivo.3El objetivo del tratamiento oral con ITC es obtener respuestas hematológicas, citogenéticas y moleculares óptimas (generalmente medidas como proporciones de BCR-ABL1 a ABL1, que se determinan mediante evaluaciones de sangre periférica). Las pruebas clínicas apoyan el uso de imatinib( un ITC de primera generación); dasatinib, nilotinib y bosutinib (ITC de segunda generación); y ponatinib (un ITC de tercera generación) para el tratamiento de la LMC.5-8 Según Cortés, sin embargo, «hay una variabilidad en términos de los perfiles de quinasas que se inhiben.»Las diferencias en las estructuras químicas entre los agentes de primera, segunda y tercera generación dan lugar a ligeros matices en los perfiles de mecanismos de acción y efectos adversos (EA).

Aunque la terapia con ITC ha cambiado el panorama del tratamiento de la LMC, los investigadores y los médicos han aprendido que, con el tiempo, algunos pacientes desarrollan resistencia o intolerancia a la terapia. De hecho, más del 25% de los pacientes con LMC cambiarán el tratamiento con ITC al menos una vez durante su vida debido a intolerancia o resistencia.9 Este artículo revisa el panorama actual de los ITC para el tratamiento de la LMC, examina las implicaciones de la resistencia y explora los desafíos y oportunidades asociados con la terapia con ITC.

TKI DE PRIMERA Y SEGUNDA GENERACIÓN

El primer TKI para el tratamiento de la LMC, imatinib, fue aprobado por la FDA en 2001. Desde entonces, varios TKI han entrado en el mercado; la eficacia y la seguridad a largo plazo se han investigado y dilucidado más a fondo.

TKI de primera Generación

Imatinib.Imatinib es una opción de tratamiento de ITC de primera línea recomendada por las guías para pacientes con LMC Ph+ en fase crónica (LMC-FC).3,10 Imatinib fue el primer inhibidor de la transducción de señales que se utilizó en un entorno clínico.

El ensayo Aleatorizado Internacional de Interferón e STI571 (IRIS) fue un ensayo controlado aleatorizado de fase III, prospectivo, multicéntrico, abierto, que comparó 400 mg de imatinib una vez al día (n = 553) con interferón alfa (IFN-α) más dosis bajas de citarabina (n = 553) en adultos de 18 a 70 años de edad con LMC-FC Ph+ de diagnóstico reciente (≤6 meses antes de la entrada en el estudio).12Los resultados del estudio proporcionaron pruebas sólidas de que imatinib era superior al tratamiento con IFN-α más citarabina. A los 18 meses, las tasas de respuesta citogenética mayor (RCyM) y respuesta citogenética completa (RCyC) fueron significativamente más altas en pacientes tratados con imatinib en comparación con aquellos tratados con IFN-α más citarabina (87,1% frente a 34,7%, respectivamente;P<.001 y 76,2% vs 14,5%, respectivamente.12 Las tasas estimadas de ausencia de progresión a fase acelerada (PA) o crisis blástica (CB) a los 12 meses también fueron significativamente más altas en el grupo de imatinib que en el grupo de terapia combinada (98,5% vs 93,1%, respectivamente;P<.001).12 Además, en el ensayo IRIS se demostró que el imatinib se toleró mejor que el IFN-α más citarabina, con un mayor número de pacientes en el grupo de IFN-α más citarabina que experimentaron EA de mayor gravedad (grado 3 o grado 4); las EA experimentadas por los pacientes en el grupo de imatinib tendieron a ser más leves (grado 1 o grado 2). Los EA llevaron a la interrupción del tratamiento con imatinib en el 4% de los pacientes. Aunque la tasa de supervivencia global (SG) a los 18 meses en el grupo de tratamiento con imatinib fue mayor que en el grupo de tratamiento con IFN-α más citarabina, no alcanzó significación estadística (97,2 frente a 95,1%, respectivamente;P= .16).12

A los 8 años, el 55% (304 de 553) de los pacientes que habían iniciado imatinib en el ensayo IRIS habían continuado tomando el medicamento.7El 45% restante de los pacientes tratados con imatinib había interrumpido el tratamiento debido a EA o problemas de seguridad (6%), resultado terapéutico insatisfactorio (16%), recepción de un trasplante de células madre (3%), muerte (3%) u otras razones, como no renovar el consentimiento (17%).7 La libertad de progresión a PA o BC a los 8 años entre aquellos que habían seguido tomando imatinib fue del 92%, y la SG se estimó en el 85%. En un subgrupo de pacientes cuya EMr se monitorizó secuencialmente (n = 98), imatinib proporcionó respuestas duraderas (24% de respuesta molecular mayor a los 6 meses, 39% de MMR a los 12 meses y 86% de MMR a los 8 años), sin que ninguno de los pacientes que habían documentado MMR progresara a PA o BC a los 12 meses.7 Estos datos fueron fundamentales para establecer el imatinib como agente de primera línea para pacientes con LMC de diagnóstico reciente.

TKI de segunda Generación

Dasatinib.El dasatinib es un ITC de segunda generación aprobado por la FDA en 2006 para el tratamiento de adultos resistentes al imatinib o intolerantes al imatinib con leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ o LMC Ph+ en fase crónica, acelerada o blástica.También se puede utilizar como tratamiento de primera línea para pacientes con LMC-FC recién diagnosticada.

El ensayo DASISION fue un ensayo abierto, multinacional, aleatorizado de fase III que evaluó la seguridad y eficacia de dasatinib.6 Pacientes con LMC-FC de diagnóstico reciente fueron aleatorizados para recibir 100 mg de dasatinib una vez al día o 400 mg de imatinib una vez al día. Dasatinib demostró una eficacia superior en comparación con imatinib a los 12 y 24 meses; los perfiles de seguridad fueron similares entre los 2 fármacos.6 Las respuestas de los pacientes al dasatinib fueron significativamente más profundas y rápidas en comparación con el imatinib; otros 2 ensayos también confirmaron estos hallazgos.14,15

Nilotinib.Aprobado en 2007 por la FDA, el nilotinib es otro ITC de segunda generación para el tratamiento de pacientes con LMC Ph+ resistentes al imatinib o intolerantes al imatinib.16el agente también está aprobado para su uso como opción de tratamiento de primera línea en pacientes con LMC-FC de diagnóstico reciente.

El ensayo ENESTfreedom investigó la eficacia de nilotinib como tratamiento de primera línea en pacientes con LMC. Se demostró remisión sin tratamiento (TFR) 12 meses después de la terapia de primera línea con nilotinib. Se incluyeron pacientes con LMC-FC Ph+ con una RMM y > 2 años de tratamiento de primera línea con nilotinib. De los 215 pacientes que entraron en la fase de consolidación, 190 pasaron a la fase de TFR. La mediana de duración de nilotinib antes de interrumpir el tratamiento fue de 43,5 meses.5

En 2019, se publicaron resultados de datos de 192 semanas del ensayo ENESTfreedom, que mostraron una tasa de TFR del 44,2% (IC del 95%, 37,0% -51,6%) y una tasa de supervivencia sin tratamiento del 48,7% (IC del 95%, 41,4% -55,6%) en pacientes que recibieron nilotinib.17

Bosutinib.Bosutinib es un ITC de segunda generación que se utiliza actualmente para tratar pacientes con LMC después del fracaso o intolerancia a ≥2 ITC.18el agente también se puede prescribir si después del fracaso de la primera terapia con ITC, otra opción no es práctica.El 19Bosutinib recibió la aprobación acelerada de la FDA en 2017.20 Se ha demostrado que el agente es capaz de superar la mayoría de las mutaciones BCR-ABL1 resistentes al imatinib.

El Ensayo en curso, multinacional, aleatorizado, fase III de Bosutinib en el ensayo de Primera Línea de Tratamiento de la Leucemia Mielógena Crónica (BFORE) demostró la eficacia y seguridad de bosutinib en pacientes con LMC-FC de diagnóstico reciente. Un total de 536 pacientes fueron aleatorizados para recibir 400 mg de bosutinib una vez al día (n = 268) o imatinib (n = 268).8Los pacientes tratados con bosutinib, en comparación con los pacientes tratados con imatinib, alcanzaron respuestas más rápidas y tuvieron tasas significativamente más altas de MMR (47,2 frente a 36,9%, respectivamente;P= .02) y RCyC (77,2% vs 66,4%, respectivamente;P= .0075).8 En general, el 1,6% y el 2,5% de los pacientes que recibieron bosutinib e imatinib, respectivamente, experimentaron progresión de la enfermedad a PA/AC. Se observó una mayor tasa de interrupción del tratamiento en el grupo tratado con imatinib (26,8%) que en el grupo tratado con bosutinib (22.0%), más comúnmente debido a toxicidad relacionada con el fármaco (12,7% y 8,7%, respectivamente).Los 8 AES que fueron más frecuentes con bosutinib que con imatinib incluyeron diarrea de grado ≥3 (7,8% frente a 0,8%, respectivamente); aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (19,0% frente a 1,5%, respectivamente); y aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (9,7% frente a 1,9%, respectivamente).8La aparición de toxicidades cardiovasculares (CV) fue poco frecuente.8

Descripción general de la Selección de tratamiento

Los factores del paciente a tener en cuenta al seleccionar una terapia pueden incluir comorbilidades, medicamentos concomitantes, estilo de vida, factores de riesgo,tipo de transcripción BCR-ABL1 y anomalías cromosómicas adicionales.21 En cuanto a los ITC de segunda generación, Cortés señaló que las respuestas son generalmente mayores en comparación con las respuestas con los ITC de primera generación imatinib, aunque en proporciones variables. «Con los inhibidores de la tirosina cinasa de segunda generación, obtienes respuestas más profundas, obtienes respuestas más rápidas; de hecho, obtienes más respuestas y una tasa de transformación más baja», indicó. «No te dan una ventaja de supervivencia—o al menos no lo han hecho hasta ahora, y no te dan una supervivencia sin progresión, una supervivencia sin eventos. Pero eso probablemente no sea tan poco realista, considerando que con imatinib, se obtiene una alta tasa de respuesta citogenética y con eso, la supervivencia ya se acerca bastante a la esperanza de vida normal.»Cortés también observó que los datos son generalmente comparables entre los agentes de segunda generación: «No hay una comparación directa entre los 3 medicamentos, pero si comparamos los estudios, es muy difícil sacar demasiado provecho de esas pequeñas diferencias.»

RESISTENCIA SECUNDARIA E INHIBIDORES DE LA TIROSINA CINASA DE TERCERA GENERACIÓN

En medio del desarrollo y la aprobación de los ITC de primera y segunda generación para el tratamiento de la LMC, la resistencia al tratamiento como resultado de mutaciones en el dominio de la BCR-ABLkinasa ha surgido como un desafío significativo para lograr resultados óptimos. Se reconocen dos formas de resistencia a los ITC: (1)resistencia primaria, que se define como el fracaso para lograr una respuesta histórica, y (2)resistencia secundaria, que se define como el logro y la pérdida posterior de una respuesta.22 Se ha demostrado que la resistencia secundaria a través de mutaciones surgidas del tratamiento es una fuerte predicción del fracaso del tratamiento.14 Dada la frecuencia de resistencia que se produce con el tratamiento con ITC, los pacientes son monitorizados regularmente después del inicio del tratamiento con ITC en la fase crónica, con el fin de identificar riesgos de respuesta subóptima o fracaso del tratamiento

(Figura).23,24

De acuerdo con los datos de seguimiento a 8 años de la primera generación de imatinib TKI, el tratamiento con el fármaco falla hasta en el 40% de los casos, algunos de los cuales pueden atribuirse a EA, pero muchos de los cuales son el resultado de mutaciones en el dominio BCR-ABLkinasa.7La mutación de treonina a isoleucina en la posición 315 (T315I) es quizás la mutación más común del dominio BCR-ABLkinasa, que afecta aproximadamente a 20% de los pacientes con LMC resistente o recidivante.24 Los pacientes que pasan a un ITC de segunda generación pueden experimentar una respuesta, pero entre el 37% y el 52% de los pacientes no lo hacen, y entre el 23% y el 26% de los pacientes que experimentan una RCyM inicial no la retienen después de 2 años. El pronóstico para estos pacientes es muy precario.25

Ponatinib

Según Cortés, el descubrimiento de la mutación T315I condujo al desarrollo de ponatinib, que, señaló, es quizás el más potente de todos los ITC. «Cubre todas las mutaciones que sabemos que pueden desarrollarse en pacientes con resistencia a los ITC», explicó Cortés. Ponatinib inhibe tanto el BCR-ABL mutado como el no mutado, en particular la LMC con la mutación T315I.25está indicado para pacientes adultos con LMC refractaria o LLA Ph+ y en aquellos con la mutación BCR-ABL1T315I.26

El ensayo clínico abierto, multinacional, fase II de Evaluación de leucemia Linfoblástica aguda Ph – positiva y LMC (PACE) de Ponatinib evaluó la eficacia y seguridad de ponatinib.Se incluyeron en el estudio 27A un total de 449 pacientes con LMC en cualquier fase (fase crónica, FA o AC) o LLA Ph+.Para ser elegibles, los pacientes tenían que haber experimentado resistencia o intolerancia a dasatinib o nilotinib o haber desarrollado la mutación T315I después de cualquier tratamiento con ITC. Los pacientes incluidos recibieron ponatinib a una dosis inicial de 45 mg una vez al día.27SE detallar17, 27-29para obtener una lista de los resultados de los ensayos clínicos en pacientes con una respuesta inadecuada a los ITC en primera línea, incluidos los fármacos de segunda generación.&nbsp;&nbsp;&nbsp;

De los 267 pacientes con LMC-FC, 64 de los cuales tenían la mutación T315I, el 56% habían obtenido RCyM, el 46% habían alcanzado RCyC, el 34% habían alcanzado la RMM y el 15% experimentaron una RM profunda, definida como una RM con una reducción de 4,5 log (RM4, 5)4 después de 2 meses de tratamiento con ponatinib.25Los resultados fueron particularmente llamativos entre los pacientes con LMC-FC que tenían la mutación T315I. De estos pacientes, 70%, 66%, 56%, y el 23% había alcanzado RCyM, RCyC, RMM y MR4, 5, respectivamente. Entre todos los pacientes del estudio con LMC-FC, se calculó que la SSP y la SG a los 12 meses eran de 80 y 95%, respectivamente, utilizando los métodos de Kaplan-Meier para la censura.25el EA grave más frecuente entre todos los participantes del estudio (LMC-FC, LMC-FA y LMC-CB) fue pancreatitis (6,4%). Los EA hematológicos comunes incluyeron trombocitopenia (37,2%), neutropenia (18,7%) y anemia (13,4%). Se observaron ea graves CV, cerebrovasculares y vasculares periféricos relacionados con el tratamiento con ponatinib en el 2,0%, el 0,4% y el 0,4% de los pacientes, respectivamente.25 En general, el 12% de todos los participantes del estudio (LMC-FC, LMC-FA, LMC-BC y LLA Ph+) interrumpieron el tratamiento debido a un AA, siendo la causa más frecuente la trombocitopenia en el 4,0% de todos los participantes del estudio

.

A los 5 años del ensayo PACE, la disposición entre los afiliados a LMC-FC fue la siguiente: 60% con RCyM, 54% con RCyC, 40% con RMM y 24% con RM4, 5, 27 Entre el subgrupo de pacientes con LMC-FC que tenían la mutación T315I, la disposición a los 5 años fue del 72% con RCyM, 70% con RCyC, 58% con RMM y 38% con RM4.5.Las estimaciones de Kaplan-Meier de la duración del tratamiento con ponatinib sugirieron que el 82% de los pacientes con LMC-FC que habían alcanzado RCyM a los 12 meses probablemente habrían mantenido esa respuesta a los 5 años. Se calculó que las tasas de SLP y SG a los 5 años entre todos los inscritos en la LMC-FC fueron de 53 y 73%, respectivamente, y que los pacientes con la mutación T315I presentaron tasas de SLP y SG de 50 y 66%, respectivamente, a los 5 años.27

Aproximadamente a los 2 años del inicio del estudio (octubre de 2013), la acumulación de eventos oclusivos arteriales (EAO) se convirtió en una preocupación, y se implementaron reducciones de dosis optativas y preventivas a 30 mg o 15 mg para aquellos que permanecieron en el estudio. Entre los participantes con LMC-FC que estaban en RCyM en el momento de la reducción de la dosis, el 96% mantuvo la RCyM hasta el final del seguimiento del estudio (febrero de 2017).27 Además, el 90% de los pacientes con LMC-FC que estaban en RMM en el momento de la reducción de dosis mantuvieron la RMM hasta el final del estudio. A modo de comparación, el 94% y el 95% de los pacientes que no se sometieron a reducción de dosis mantuvieron RCyM y MMR, respectivamente, de octubre de 2013 a febrero de 201727.

Según Cortes, los resultados de PACE son significativos en el contexto más amplio del espectro de tratamiento de los ITC: «El sesenta por ciento de los pacientes habían recibido al menos 2 ITC y el 90% había recibido al menos 3 ITC, y, sin embargo, el peso de la respuesta citogenética mayor en la fase crónica fue superior al 65% en estas poblaciones de pacientes. increíblemente efectivo si lo pones en contexto.»Además de apoyar la indicación de ponatinib, Cortés comentó que los resultados de PACE sugieren que el ponatinib podría tener un uso más temprano en la enfermedad. «Un área en la que tenemos muy pocos datos con otros medicamentos think creo que el ponatinib es probablemente el mejor option…is en segunda línea, donde la primera línea es un TKI de segunda generación. Si su agente de primera línea es imatinib, ¿deberíamos tener datos con dasatinib, erlotinib y bosutinib, que funcionan bien en varios pacientes? Pero es posible que el ponatinib funcione mejor que esos.»

Análisis de seguridad post Hoc de Ponatinib y Cara a Cara Studies.In en un estudio posterior para investigar la seguridad del ponatinib, los investigadores evaluaron los resultados del ensayo PACE y otros estudios para explorar más a fondo la relación de la intensidad de la dosis de ponatinib con la enfermedad oclusiva arterial y otros EA.Los hallazgos revelaron que las dosis más altas de ponatinib se asociaron con tasas más altas de la mayoría de los EA, y las asociaciones más fuertes se observaron con pancreatitis, erupción cutánea e insuficiencia cardíaca. Además de la historia previa de enfermedad isquémica y la edad avanzada, se encontró que la dosis era un factor independiente que estaba fuertemente asociado con el desarrollo de EAO.30Los investigadores observaron que estos hallazgos post hoc sugieren una relación causal potencial entre la intensidad de la dosis y ciertos EA. Además, el inicio de ponatinib a una dosis más baja y/o la reducción de la dosis después de que se haya logrado una respuesta puede conducir a un manejo más eficaz de la enfermedad y optimizar los resultados en las personas que reciben tratamiento con el fármaco.30

Otros estudios post hoc han investigado el potencial de ponatinib frente a otros tratamientos para la LMC. En un estudio retrospectivo, se comparó la SG entre los pacientes con T315I positivos que recibieron ponatinib en un ensayo de fase II con la SG de los pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre (alo-TCM), un tratamiento que se usaba comúnmente en pacientes con LMC antes de la aprobación de los ITC.31las tasas de SG a 24 y 48 meses fueron significativamente más altas en los pacientes con LMC-FC que recibieron ponatinib en comparación con los que se sometieron a un alot-TCM (24 meses: 84 vs 60,5%, respectivamente;P= .004; 48 meses: 72,7% vs 55,8%, respectivamente; P=.013).31Los investigadores concluyeron que el ponatinib representa una alternativa valiosa al alo-SCT en pacientes con LMC FC con T315I positivo.31

En un estudio más reciente se compararon los perfiles beneficio-riesgo de ponatinib frente a bosutinib para el tratamiento de tercera línea de pacientes con LMC-FC.32los investigadores realizaron una comparación indirecta ajustada por coincidencia para evaluar los resultados de eficacia y la duración del tratamiento después de ajustar las características basales de los pacientes. Encontraron que el ponatinib se asoció con respuestas más frecuentes y duraderas. Además, a los 4 años, ponatinib se asoció con una RCyC más alta que bosutinib (61 frente a 26%, respectivamente).La duración del tratamiento también fue mayor en los pacientes tratados con ponatinib en comparación con los pacientes tratados con bosutinib (38,4 frente a 8,6 meses, respectivamente).32 Además, la tasa de interrupción del tratamiento debido a muerte, progresión de la enfermedad o respuesta insatisfactoria fue considerablemente menor en el grupo de tratamiento con ponatinib que en el grupo de tratamiento con bosutinib (9% frente a 42%, respectivamente), mientras que la tasa de interrupción del tratamiento debido a EA fue del 19% en los pacientes tratados con ponatinib frente al 24% en los pacientes tratados con bosutinib.32

CONSIDERACIONES PARA EL TRATAMIENTO: COMORBILIDADES, TOXICIDADES Y ADHERENCIA

A pesar de los beneficios documentados de los ITC para el tratamiento de la LMC, persisten varios desafíos para garantizar resultados óptimos. Las comorbilidades de los pacientes son una preocupación importante al seleccionar un tratamiento.33Cuando se elige una terapia con ITC para el tratamiento de la LMC, es importante tener en cuenta las toxicidades a largo plazo, en particular los EA cardiopulmonares. Por ejemplo, a pesar del impacto sustancial de los ITC en el manejo de la LMC, la evidencia sugiere cada vez más que el uso de estos agentes se asocia con complicaciones CV y metabólicas.34 Además, los pacientes de edad avanzada pueden tener comorbilidades y factores de riesgo que aumentan su probabilidad de experimentar toxicidades mediadas por ITC mientras se someten a un tratamiento a largo plazo.35

La interrupción del tratamiento puede estar justificada en ciertos casos, especialmente dada la duración prolongada de la administración de ITC.36en un estudio de 2019 realizado por Chamoun y sus colegas, se revisaron los registros médicos de 100 pacientes con LMC que estaban en RM y suspendieron su tratamiento con ITC fuera de los ensayos clínicos. Se hizo un seguimiento de los pacientes después de 30 meses de interrupción del ITC (intervalo, 5-112 meses). En general, el 35% de los pacientes perdieron la RM y el 17% la RMM después de la interrupción del ITC, mientras que solo el 6% de los pacientes perdieron la RM ≥12 meses después de la interrupción del ITC.36los investigadores observaron una pérdida de RM en el 29% de los pacientes que habían alcanzado una RM sostenida durante >2 años antes de la interrupción del tratamiento y en el 7% de los pacientes que habían alcanzado una duración de RM sostenida durante >6 años antes de la interrupción del tratamiento con ITC.36Los hallazgos también revelaron que el 30% de los pacientes que interrumpieron el tratamiento durante la RM se volvieron a tratar, y el 93% de los pacientes recuperaron la RM (mediana, 5 meses).36

Los desafíos con la adherencia

Los ITC requieren adherencia a la medicación a largo plazo para lograr la RMM y mantener la remisión. La obtención de efectos óptimos de tratamiento con ITC incluye tomar la dosis correcta regularmente, a intervalos apropiados y en el momento adecuado en relación con las comidas.37Yet, la no adherencia es muy común en pacientes con una enfermedad crónica.37

En un estudio en el que se evaluó el cumplimiento de la terapia con ITC en pacientes con LMC, los investigadores realizaron una encuesta a 140 pacientes de 18 años o más que fueron tratados con un ITC oral (imatinib, dasatinib o nilotinib).37la encuesta tuvo en cuenta el género, la edad, la educación, el lugar de residencia, las circunstancias familiares y la duración de la terapia. El estudio también evaluó si existía una relación entre la forma en que los pacientes percibían su nivel de cumplimiento de las recomendaciones de tratamiento y la forma subjetiva en que se seguía el régimen de dosificación requerido. Los resultados mostraron que el 39% de los pacientes admitieron haber omitido al menos 1 dosis de medicamento durante el curso del tratamiento durante un período de 1 mes. Los pacientes también sobreestimaron con frecuencia su propia evaluación de adherencia, con aproximadamente el 60% de los individuos que omitieron al menos 1 dosis de fármaco en el último mes de tratamiento creyendo que eran adherentes a sus recomendaciones de tratamiento.37Los investigadores observaron que la adherencia a los ITC puede deteriorarse con el tiempo.37

Según Cortes, las tasas de no adherencia incluso más bajas pueden tener un impacto significativo en los resultados de los pacientes. «Diez por ciento de dosis omitidas en un mes significa que omitió 3 dosis. Eso no suena mucho cuando simplemente dices, ‘Bueno, me acabo de perder probablemente 3 o 4 dosis That’ Eso ya refleja una probabilidad muy baja de llegar a estas respuestas moleculares más profundas, particularmente para un paciente que quiere pensar en la interrupción del tratamiento. todo eso marca la diferencia.»De hecho, enfatizó, saltarse las píldoras o ajustar las dosis puede afectar la forma en que funciona el tratamiento con ITC.

CONCLUSIONES

La terapia con ITC puede ayudar a los pacientes con LMC a alcanzar una esperanza de vida normal. Aunque el uso de ITC ha generado grandes avances en las opciones de tratamiento, persisten algunos desafíos, como la resistencia a los medicamentos, el riesgo de recaída y las toxicidades. Adaptar las decisiones de tratamiento en función de las características de los pacientes y los perfiles de enfermedad es esencial para lograr resultados óptimos. Observar cuidadosamente la respuesta del paciente al tratamiento seleccionado puede ayudar a eliminar la recaída y la resistencia. Además, una comunicación óptima entre el paciente y el proveedor puede ayudar con el monitoreo y la gestión de los EA, además de reducir potencialmente la probabilidad de no adherencia. A medida que el arsenal de tratamiento de ITC siga evolucionando, el énfasis se centrará en superar la resistencia y reducir las toxicidades. & ensp;

1. Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales del Instituto Nacional del Cáncer (SEER). Datos estadísticos del cáncer: leucemia-leucemia mieloide crónica (LMC). Sitio web del Instituto Nacional del Cáncer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/cmyl.html. Consultado el 31 de julio de 2019.

2. ¿Qué es la leucemia mieloide crónica? Sitio web de la Sociedad Americana del Cáncer. https://www.cancer.org/cancer/chronic-myeloid-leukemia/about/what-is-cml.html. Actualizado el 19 de junio de 2018. Consultado el 25 de julio de 2019.

3. Radich JP, Deininger M, Abboud CN, et al. Leucemia mieloide crónica, versión 1.2019, Directrices de Práctica Clínica en Oncología de la NCCN.J Natl Compr Canc Netw.2018;16(9):1108-1135. doi: 10.6004 / jnccn.2018.0071.

4. Kim T, Tyndel MS, Kim HJ, et al. Espectro de la dinámica de mutaciones somáticas en la leucemia mieloide crónica después del tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa.Sangre.2017;129(1):38-47.doi: 10.1182 / sangre-2016-04-708560.

5. Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, et al. Remisión sin tratamiento después de nilotinib de primera línea en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica: resultados del estudio ENESTfreedom.Leucemia. 2017;31(7):1525-1531. doi: 10.1038/leu.2017.63.

6. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib en leucemia mieloide crónica de fase crónica recién diagnosticada.N Engl J Med. 2010;362(24):2260-2270. doi: 10.1056 / NEJMoa1002315.

7. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. Estudio internacional aleatorizado de seguimiento a 8 años de interferón Vs STI571 (IRIS): supervivencia sostenida y riesgo bajo de progresión o acontecimientos en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC) de diagnóstico reciente tratados con imatinib.Sangre. 2009 114:1126. Resumen 1126.

8. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib versus imatinib para leucemia mieloide crónica recién diagnosticada: resultados del ensayo aleatorizado BHORE.J Clin Oncol. 2018;36(3):231-237. doi: 10.1200 / JCO.2017.74.7162.

9. Patel AB, O’Hare T, Deininger MW. Mecanismos de resistencia a la inhibición de la cinasa ABL en la leucemia mieloide crónica y el desarrollo de inhibidores de la cinasa ABL de próxima generación.Hematol Oncol Clin North Am. 2017;31(4):589-612. doi: 10.1016 / j.hoc.2017.04.007.

10. Gleevec . East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2018. https://www.pharma.us.novartis.com/sites/www.pharma.us.novartis.com/files/gleevec_tabs.pdf.Accessed 1 de agosto de 2019.

11. Sacha T. Imatinib in chronic myeloid leukemia: an overview (en inglés).Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014; 6 (1): e2014007. doi: 10.4084 / MJHID.2014.007.

12. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al; Investigadores de IRIS. Imatinib en comparación con interferón y dosis bajas de citarabina para la leucemia mieloide crónica en fase crónica recién diagnosticada.N Engl J Med.2003;348(11):994-1004. doi: 10.1056 / NEJMoa022457.

13. Sprycel . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2018. http://packageinserts.bms.com/pi/pi_sprycel.pdf. Consultado el 1 de agosto de 2019.

14. Radich JP, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al. Un ensayo aleatorizado de dasatinib 100 mg versus imatinib 400 mg en leucemia mieloide crónica en fase crónica recién diagnosticada.Sangre.2012;120(19):3898-3905. doi: 10.1182 / sangre-2012-02-410688.

15. Hjorth-Hansen H, Stenke L, Söderlund S y otros; Grupo de Estudio Nórdico sobre LMC. Dasatinib induce respuestas rápidas y profundas en pacientes con leucemia mieloide crónica de diagnóstico reciente en fase crónica: resultados clínicos de un estudio aleatorizado de fase 2 (NordCML006).Eur J Hematol.2015;94(3):243-250. doi: 10.1111 / ejh.12423.

16. Tasigna . East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2018. https://www.pharma.us.novartis.com/sites/www.pharma.us.novartis.com/files/tasigna.pdf. Consultado el 25 de julio de 2019.

17. Giles FJ, Masszi T, Gômez Casares MT, et al. Remisión sin tratamiento (TFR) después de nilotinib de primera línea (1L) (NIL) en pacientes (tp)con leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC): datos de 192 semanas del estudio ENESTfreedom.J Clin Oncol.2019; 37(15 suppl): Resumen 7013.

18. Bosulif . Nueva York, NY: Pfizer Inc; 2019. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=884. Consultado el 1 de agosto de 2019.

19. Isfort S, Brümmendorf TH. Bosutinib in chronic myeloid leukemia: patient selection and perspectives (en inglés).Medicina de Sangre J. 2018;9:43-50. doi: 10.2147 / JBM.S129821.

20. La FDA otorga aprobación acelerada a bosutinib para el tratamiento de la LMC PH+ recién diagnosticada. Sitio web de la FDA. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-bosutinib-treatment-newly-diagnosed-ph-cml. Publicado el 19 de diciembre de 2017. Consultado el 25 de julio de 2019.

21. Saglio G, Jabbour E. Terapia de primera línea para la LMC en fase crónica: selección del ITC óptimo dirigido a BCR-ABL1.Linfoma de Leuk.2018;59(7):1523-1538. doi: 10.1080 / 10428194.2017.1379074.

22. Jabbour E, Parikh SA, Kantarjian H, Cortes J. Leucemia mieloide crónica: mecanismos de resistencia y tratamiento.Hematol Oncol Clin North Am. 2011;25(5):981-995. doi: 10.1016 / j.hoc.2011.09.004.

23. Jabbour E, Saglio G, Hughes TP, Kantarjian H. Respuestas subóptimas en la leucemia mieloide crónica: implicaciones y estrategias de manejo.Cancer. 2012;118(5):1181-1191. doi: 10.1002 / cncr.26391.

24. Cortes J, Jabbour E, Kantarjian H, et al. Dinámica de las mutaciones del dominio de la cinasa BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica después del tratamiento secuencial con múltiples inhibidores de la tirosina cinasa.Sangre.2007;110(12):4005-4011.

25. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al; Investigadores de PACE. Ensayo de fase 2 de ponatinib en leucemias con cromosoma Filadelfia positivo.N Engl J Med.2013;369(19):1783-1796. doi: 10.1056 / NEJMoa1306494.

26. Iclusig . Cambridge, MA: Takeda Pharmaceuticals Company Limited; 2018. https://iclusig.com/pi. Consultado el 1 de agosto de 2019.

27. Cortes JE, Kim D-W, Pinilla-Ibarz J, et al. Eficacia y seguridad de Ponatinib en la leucemia positiva al cromosoma Filadelfia: resultados finales a 5 años del ensayo PACE de fase 2.Sangre.2018;132(4):393-404. doi: 10.1182 / sangre-2016-09-739086.

28. Shah NP, Rousselot P, Schiffer C, et al. Dasatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica resistentes o intolerantes a imatinib: seguimiento del estudio a 7 años CA180-034.Am J Hematol. 2016;91(9):869-874. doi: 10.1002 / ajh.24423.

29. Cortes JE, Khoury HJ, Kantarjian HM, et al. Bosutinib a largo plazo para leucemia mieloide crónica en fase crónica después del fracaso de imatinib más dasatinib y / o nilotinib.Am J Hematol. 2016;91(12):1206-1214. doi: 10.1002 / ajh.24536.

30. Dorer DJ, Knickerbocker RK, Baccarani M, et al. Impacto de la intensidad de la dosis de ponatinib en acontecimientos adversos seleccionados: análisis multivariantes de una población agrupada de pacientes de ensayos clínicos.Leuk Res. 2016; 48: 84-91. doi: 10.1016 / j.leukres.2016.07.007.

31. Nicolini FE, Basak GW, Kim DW, et al. Supervivencia general con ponatinib versus trasplante alogénico de células madre en leucemias con cromosoma Filadelfia positivo con mutación T315I. Cancer. 2017;123(15):2875-2880. doi: 10.1002 / cncr.30558.

32. Levy MY, McGarry LJ, Huang H, et al. Beneficios y riesgos de ponatinib versus bosutinib después del fracaso del tratamiento de dos inhibidores de la tirosina cinasa previos en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica: una comparación indirecta ajustada por coincidencia.Curr Med Res Opin.2019;35(3):479-487. doi: 10.1080 / 03007995.2018.1510225.

33. Caldemeyer L, Dugan M, Edwards J, Akard L. Efectos secundarios a largo plazo de los inhibidores de la tirosina cinasa en la leucemia mieloide crónica.Curr Hematol Malig Rep. 2016; 11 (2): 71-79. doi: 10.1007 / s11899-016-0309-2.

34. Aghel N, Delgado DH, Lipton JH. Toxicidades cardiovasculares de los inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica: estrategias preventivas y vigilancia cardiovascular.Vasc Health Risk Manag. 2017;13:293-303. doi: 10.2147 / VHRM.S108874.

35. Medeiros BC, Possick J, Fradley M. Toxicidades cardiovasculares, pulmonares y metabólicas que complican la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa en la leucemia mieloide crónica: estrategias para el monitoreo, la detección y el manejo.Rev. de Sangre 2018; 32 (4): 289-299. doi: 10.1016 / j. blre.2018.01.004.

36. Chamoun K, Kantarjian H, Atallah R, et al. Interrupción del inhibidor de la tirosina cinasa en pacientes con leucemia mieloide crónica: experiencia en una sola institución.J Hematol Oncol. 2019;12(1):1. doi: 10.1186 / s13045-018-0686-1.

37. Rychter A, Jerzmanowski P, Holub A, et al. Cumplimiento del tratamiento en pacientes con leucemia mieloide crónica que reciben inhibidores de la tirosina cinasa.Oncol médico. 2017;34(6):104. doi: 10.1007 / s12032-017-0958-6.

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.