Sydney Brenner est décédée le 5 avril 2019 à l’âge de 92 ans. Sa renommée provenait de trois domaines dans lesquels il opérait avec un dynamisme intellectuel peu commun. Il y a d’abord eu ses idées prémonitoires et ses expériences révolutionnaires qui ont défini le code génétique de l’ADN et la façon dont les informations qu’il contient sont transmises aux protéines. Deuxièmement, dans une carrière ultérieure, il a développé un organisme modèle, le ver rond Caenorhabditis elegans, pour déterminer comment les cellules d’un animal descendent, une à une, le long de voies de spécialisation croissante. Enfin, son talent séduisant de tireur d’élite intellectuel surprenait souvent ses collègues par l’immédiateté de sa « prise » d’un problème, même un peu au-delà de son ken. Il a toujours été très rapide jusqu’au point central et instantané avec une réponse sage.

Sydney Brenner, 1927-2019. Image reproduite avec l’aimable autorisation de la photothèque scientifique / James King-Holmes.

Même si la majeure partie de la carrière de Brenner a porté sur le gène, il faut souligner qu’il était un biologiste passionné dès le début. En tant que premier cycle à l’Université de Witwatersrand, la meilleure université d’Afrique du Sud, il s’est éloigné de son programme prémédical et est devenu habile à examiner divers protozoaires et à les cultiver en laboratoire. Il s’est également intéressé à la méiose et a écrit un bref rapport dans Nature sur la haute fréquence des broches multipolaires, une bizarrerie biologique qu’il a trouvée dans le sperme de la musaraigne sauteuse sud-africaine, Elephantulus (1). Captivé par les chromosomes et les gènes à ce stade précoce, il a ensuite lu les publications de Cyril Hinshelwood à Oxford, un chimiste devenu bactériologiste. Gagnant d’une bourse pour étudier à Oxford, c’est avec Hinshelwood que la fascination de Brenner pour le gène a été catalysée en pleine action. Là, il a fait un travail important sur la façon dont les phages peuvent entrer en dormance transitoire. Il semble probable qu’en faisant ces expériences, il en soit venu à percevoir que l’ADN peut être actif ou silencieux, un concept qui avait surgi ailleurs, mais c’était probablement sa première suggestion.

Brenner aurait peut-être continué à travailler avec des virus bactériens, un domaine révolutionné à l’époque par l’ancien physicien Max Delbruck, ou il aurait pu revenir à ses protozoaires bien-aimés. Mais il s’est passé autre chose: un visiteur est arrivé.

Un scientifique nommé Jack Dunitz de Caltech est venu à Oxford. Il était un expert de la structure des protéines, et parce que son point fort était la méthode de diffraction des rayons X des protéines cristallisées, il était également très à l’écoute des travaux en cours de James Watson et Francis Crick à Cambridge. Dunitz emmena Brenner à Cambridge pour voir la double hélice que Watson et Crick avaient inventée. Ce moment de la carrière de Brenner n’a pas toujours été suffisamment transmis par les historiens, mais je crois qu’il était énorme.

Bien sûr, ce voyage jusqu’à Cambridge a eu un deuxième impact qui a également été puissamment catalytique et durable: Sydney et Francis Crick se sont rencontrés. On a beaucoup écrit sur l’intensité intellectuelle de leur résonance de plusieurs décennies, et si j’avais un souhait qu’un ange puisse descendre et m’offrir, ce serait d’avoir été une mouche sur le mur du bureau qu’ils partageaient.

La double hélice a été faite, mais que faire ensuite? Un projet impliquait Mahlon Hoagland, le codécouvreur de l’ARN de transfert, que Crick avait prédit mais pensait ne devoir avoir que trois nucléotides de long (d’accord. . . un génie peut être éteint de 25 ∼ et s’en tirer). Les ARN de transfert sont de petites molécules qui traduisent le codage de l’ADN en protéines en se connectant chacune à un acide aminé particulier, les éléments constitutifs de la protéine, et en l’introduisant dans la machine de synthèse des protéines. Hoagland et Crick ont travaillé dans un laboratoire mansardé de l’Institut Molteno à Cambridge, broyant du foie de rat pour rechercher les enzymes qui accrochent les acides aminés activés par l’adénosine 5′-triphosphate sur l’ARN de transfert. C’était un buste complet. Sydney a regardé cela et a pensé que la meilleure approche était la génétique. Son observation de cela était, je pense, encore une fois l’une de ces activités en dehors de son propre laboratoire qu’il surveillait d’un œil attentif, à la fois plein d’espoir et sceptique. Dans ce cas particulier, cela a alimenté son talent constitutionnel pour « trouver un autre moyen. »

Dans ce qui est peut—être l’une des séries d’expériences les plus élégantes jamais menées en biologie moléculaire, et beaucoup plus élégantes en tant que préliminaires et design cérébraux que la découverte de la double hélice, Brenner, en travaillant avec Crick, a découvert que les quatre lettres de l’ADN — A, C, G et T – sont « lues » en séries. Brenner et Crick ont observé comment cela affectait la protéine résultante codée par ce gène. La puissance étonnante de cette série d’expériences a été renforcée par le fait que Brenner avait précédemment mené une analyse qui l’a convaincu que quel que soit ce code génétique, les lettres spécifiant chaque acide aminé dans la séquence linéaire d’une protéine ne pouvaient pas se chevaucher quel que soit le nombre de lettres spécifiant l’un des 20 acides aminés (2). Comment a-t-il eu ça ? Il a examiné les séquences d’acides aminés limitées alors à portée de main et a astucieusement reconnu que la fréquence des deux mêmes acides aminés apparaissant consécutivement était trop faible pour être expliquée par un « code qui se chevauche » dans lequel, par exemple, les lettres d’ADN (alors hypothétiques) AAA codant pour la lysine (ce qui a été découvert plus tard) devraient donner de la lysine-lysine chaque fois qu’il y a quatre A d’affilée dans l’ADN. D’un point de vue épistémologique, dans cette idée, Brenner avait contribué à faire avancer le concept selon lequel, quelle que soit la réalisation, il y avait quelque chose de « colinéaire » entre la séquence de lettres de l’ADN et celles de la protéine codée, comme l’avaient prédit les expériences prémonitoires de Charles Yanosfsky.

Chaque année, lorsque j’enseigne le papier sur le code génétique (3), je crains que les étudiants ne « l’obtiennent pas. »Mais ils le font, et c’est génial à voir. Ils sentent la construction dialectique, et peut-être sentent-ils aussi que cela, ou une partie de cela, est absent de tous les papiers de l’ère moderne qu’ils sont chargés de lire. Et dans ces cours, je fais toujours un autre point. Les auteurs ont « supposé » que leurs expériences n’avaient pas vraiment prouvé que le code avait trois lettres, mentionnant qu’il pouvait s’agir d’un code hextet ou, en principe, d’un code basé sur un facteur de trois. Les élèves aiment ça aussi, et disent des choses comme « Wow, ils étaient très intelligents. »Brenner nous a laissé tellement de choses comme ça.

Mais, à ce stade, Brenner n’en avait pas fini avec le code génétique. Dans d’autres études, il a confirmé que le code se manifestait par une colinéarité entre le gène et la protéine (4). Mais cela n’était toujours pas suffisant pour son esprit agile. Il a ensuite découvert trois éléments dits non-sens dans le code qui provoquent l’arrêt de la synthèse des protéines et a révélé comment leur action indésirable est compensée (5).

Après tout cela, un esprit aussi rare que celui de Sydney Brenner n’est pas entré dans le régulateur de vitesse. Étonnamment, au même moment où il travaillait avec Crick sur le code génétique, lui et ses collaborateurs ont découvert l’ARN messager (6). Ce fut un autre tour de force de Sydney Brenner. Il a senti que l’infection de bactéries par un virus, connu pour entraîner un arrêt de la synthèse de l’ARN de la cellule hôte, donnerait l’occasion de « voir » ainsi l’ARN produit par le virus. Dans des conditions expérimentales judicieusement choisies, une espèce d’ARN s’est en effet révélée et a rempli toutes les propriétés prédites de l’ARN  » messager » tant recherché. Cette grande expérience a également bénéficié de Mathew Meselson à Caltech, et de François Jacob en visite de Paris, en France. Mais le dossier montre que Brenner a été l’inspiration (7).

À cette époque, Brenner était devenu une légende et des dizaines de post-doctorants ont afflué dans le Laboratoire de Biologie moléculaire de l’Université de Cambridge. Cette salle sacrée de la biologie moléculaire est elle-même une légende (8), et Sydney l’a fait du côté de la génétique, tandis que Max Perutz et John Kendrew l’ont fait en biologie structurale. Beaucoup de postdocs américains qui sont venus voulaient travailler sur l’ARN (9), mais, à la fin des années 1960, certains de ces visiteurs ont senti que Sydney était sur quelque chose de nouveau et ont changé de projet. C’était quoi ?

Le gène avait été bon pour Brenner, et il avait été bon pour sa compréhension. Mais rappelons-nous ses débuts. Biologie qua biologie. Ainsi, vers 1965, il a commencé à revenir à ces racines. Il a été influencé par des collègues proches comme Lewis Wolpert et Peter Lawrence, ainsi que Francis Crick, qui s’intéressaient tous à l’idée que le développement embryonnaire et la différenciation cellulaire pourraient s’expliquer par des gradients chimiques. Ce n’était pas une idée nouvelle, mais Wolpert avait un talent particulier pour énoncer le problème en termes modernes et lui et Brenner semblaient résonner.

À cette époque, Brenner se lance dans une période de lecture incessante sur de nombreux animaux, pensant à ce qui pourrait convenir à une attaque sur rien de moins que la façon dont l’embryon se développe et, à l’âge adulte, remplit son répertoire de fonctions. Comment il est arrivé à un ver nématode est plein de la richesse intellectuelle probante qui était son métier. Il voulait une créature qui avait un comportement complexe (c’est-à-dire qui avait un cerveau) et qui était donc réactive à l’expérience. Il en voulait un qui puisse être cultivé et qui soit assez petit pour permettre une inspection microscopique. Il lisait avec voracité et passait au crible de nombreux organismes quant à leurs avantages et inconvénients. Il a ensuite opté pour C. elegans, un ver de niche du sol terrestre. Son collègue, John Sulston, a tracé les lignées cellulaires de l’œuf fécondé à l’adulte, et d’autres membres de son groupe l’ont rapidement fait pour la descente des cellules germinales. Cette réalisation monumentale était un saint graal dans la science de l’embryologie depuis plus d’un siècle, son défi frustrant ayant conduit nul autre que Thomas Hunt Morgan à renoncer aux embryons marins comme intraitables et à passer à la mouche des fruits.

Pour avoir lancé le programme C. elegans à l’impact transformateur, Brenner a enfin été récompensé par un prix Nobel. Pourquoi il n’a pas reçu ce prix plus tôt est une histoire longue et intrigante.

Chaque récit de Sydney Brenner mentionne son sens de l’humour extrêmement agile. Je ne réciterai pas les nombreuses plaisanteries que nous avons tous appréciées au fil des ans, que ce soit de sa tribune lors de réunions ou au bar, mais je dirai simplement que je pense que cela reflétait un sens intellectuel d’une dextérité peu commune, aligné avec une grande arborisation dans les couloirs neuronaux de cet esprit étonnant et constituant son génie.

Le génie pourrait mieux être défini comme la capacité de reconnaître les analogies. Sydney Brenner avait ceci, et avait une dose plus forte que n’importe quel scientifique que j’ai connu. Son semblable ne viendra pas de sitôt. On lui doit beaucoup. Qui va maintenant nous pousser pour une logique défectueuse ou, à la hausse, nous encourager à aller de l’avant et à sortir des sentiers battus lorsque notre idée semble condamnée? Quel plus grand héritage pourrait-il y avoir pour quiconque?

Notes de bas de page

  • ↵ 1MAIL : thoru.pederson {at}umassmed.edu.
  • Contributions de l’auteur: T.P. a écrit le document.

  • L’auteur ne déclare aucun conflit d’intérêts.

Publié sous licence PNAS.

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