Sydney Brenner è morto il 5 aprile 2019, all’età di 92 anni. La sua fama è nata da tre domini in cui ha operato con non comune vivacità intellettuale. In primo luogo sono state le sue idee preveggenti e gli esperimenti rivoluzionari che hanno definito il codice genetico del DNA e come le informazioni in esso contenute vengono trasmesse nelle proteine. In secondo luogo, in una carriera successiva, ha sviluppato un organismo modello, il nematode Caenorhabditis elegans, per determinare come le cellule di un animale scendono, una per una, lungo percorsi di crescente specializzazione. Ultimo era la sua abilità seducente come tiratore scelto intellettuale, colleghi spesso sorprendenti per l’immediatezza del suo “prendere” di un problema, anche quelli un po ‘ al di là del suo ken. Era sempre molto rapido al punto centrale e immediato con una risposta saggia.

Sydney Brenner, 1927-2019. Immagine gentilmente concessa da Science Photo Library / James King-Holmes.

Anche se la maggior parte della carriera di Brenner riguardava il gene, è da sottolineare che era un biologo appassionato fin dall’inizio. Come studente universitario presso l’Università di Witwatersrand, la migliore università del Sud Africa, si allontanò dal suo curriculum premedicale e divenne abile a guardare vari protozoi e coltivarli in laboratorio. Si appassionò anche alla meiosi e scrisse un breve rapporto su Nature sull’alta frequenza dei fusi multipolari, una stranezza biologica che trovò nello sperma del toporagno saltatore sudafricano, Elephantulus (1). Affascinato da cromosomi e geni in questa fase iniziale, ha poi letto le pubblicazioni di Cyril Hinshelwood a Oxford, un chimico trasformato batteriologo. Vincendo una borsa di studio per frequentare Oxford, fu con Hinshelwood che il fascino di Brenner per il gene fu catalizzato in piena azione. Lì, ha fatto un lavoro importante su come i fagi possono andare in dormienza transitoria. Sembra probabile che nel fare questi esperimenti, è venuto a percepire che il DNA può essere attivo o silenzioso, un concetto che era sorto altrove, ma questa è stata probabilmente la sua prima intimazione.

Brenner potrebbe aver continuato a lavorare con i virus batterici, un campo rivoluzionato all’epoca dall’ex fisico Max Delbruck, o potrebbe essere tornato ai suoi amati protozoi. Ma successe qualcos’altro: arrivò un visitatore.

Uno scienziato di nome Jack Dunitz dal Caltech è venuto a Oxford. Era un esperto di struttura proteica, e poiché il suo forte era il metodo di diffrazione dei raggi X delle proteine cristallizzate, gli capitò anche di essere molto sintonizzato sul lavoro in corso di James Watson e Francis Crick a Cambridge. Dunitz portò Brenner a Cambridge per vedere la doppia elica che Watson e Crick avevano inventato. Questo momento della carriera di Brenner non è sempre stato adeguatamente trasmesso dagli storici, ma credo che sia stato enorme.

Certo, quel viaggio fino a Cambridge ha avuto un secondo impatto che è stato anche potentemente catalitico e duraturo: Sydney e Francis Crick si sono incontrati. Molto è stato scritto sull’intensità intellettuale della loro risonanza decennale, e se dovessi avere un desiderio che un angelo potesse scendere e offrirmi, sarebbe stato una mosca sul muro dell’ufficio che hanno condiviso.

La doppia elica è stata fatta, ma cosa dopo? Un progetto ha coinvolto Mahlon Hoagland, il codiscoverer di RNA di trasferimento, che Crick aveva previsto ma pensato potrebbe solo bisogno di essere lungo tre nucleotidi (va bene . . . un genio può essere fuori da ∼25 e farla franca). Gli RNA di trasferimento sono piccole molecole che traducono la codifica del DNA in proteine collegandosi e portando nella macchina di sintesi proteica un particolare amminoacido, i mattoni della proteina, uno per uno. Hoagland e Crick lavorato via in un laboratorio attico presso l’Istituto Molteno di Cambridge, macinazione fegati di ratto per cercare gli enzimi che agganciano adenosina 5′-trifosfato–attivato aminoacidi sul RNA di trasferimento. E ‘ stato un arresto completo. Sydney guardò questo e pensò che l’approccio migliore fosse la genetica. La sua osservazione di questo è stato, credo, ancora una di quelle attività al di fuori del suo laboratorio che ha monitorato con un occhio acuto, sia fiducioso e scettico. In questo caso particolare, ha alimentato il suo talento costituzionale per ” trovare un altro modo.”

In quella che è forse una delle più eleganti serie di esperimenti mai condotti in biologia molecolare, e molto più eleganti come preliminari cerebrali e design rispetto alla scoperta della doppia elica, Brenner, lavorando con Crick, scoprì che le quattro lettere nel DNA—A, C, G e T—sono “lette” in serie. Brenner e Crick hanno osservato come questo influenzasse la proteina risultante codificata da questo gene. Il potere sorprendente di questa serie di esperimenti è stato potenziato dal fatto che Brenner aveva precedentemente condotto un’analisi che lo ha convinto che qualunque fosse questo codice genetico, le lettere che specificano ciascun amminoacido nella sequenza lineare di una proteina non potevano sovrapporsi a qualsiasi numero di lettere specificassero uno dei 20 amminoacidi (2). Come l’ha avuto? Guardò la limitata sequenze di aminoacidi quindi a portata di mano e astutamente riconosciuto che la frequenza di due aminoacidi che appaiono consecutivamente era troppo bassa per essere spiegato da una “sovrapposizione” codice in cui, per esempio, allora ipotetica) di DNA lettere AAA codifica per la lisina (questo scoperto dopo) dovrebbe dare lisina-lisina ogni volta che ci sono quattro in fila nel DNA. Da una prospettiva epistemologica, in questa intuizione, Brenner aveva contribuito a far avanzare il concetto che comunque fosse stato raggiunto, c’era qualcosa di “colineare” tra la sequenza di lettere nel DNA e quelle nella proteina codificata, come gli esperimenti preveggenti di Charles Yanosfsky avevano previsto.

Ogni anno, quando insegno il codice genetico (3), mi preoccupo che gli studenti non lo “capiscano”.”Ma lo fanno, ed è bello vedere. Percepiscono il costrutto dialettico, e forse percepiscono anche che questo, o parte di esso, manca da tutti i documenti dell’era moderna che sono assegnati a leggere. E in queste classi, faccio sempre un altro punto. Gli autori hanno “ammesso” che i loro esperimenti non avevano realmente dimostrato che il codice ha tre lettere, menzionando che potrebbe essere un codice esadecimale o, in linea di principio, uno basato su un fattore di tre. Anche agli studenti piace questo, e dicono cose come ” Wow, erano molto intelligenti.”Brenner ci ha lasciato tante cose come questa.

Ma, a questo punto, Brenner non era finito con il codice genetico. In ulteriori studi, ha confermato che il codice era manifesto come una collinearità tra il gene e la proteina (4). Ma che ancora non era sufficiente per la sua mente agile. Ha continuato a scoprire tre cosiddetti elementi senza senso nel codice che causano la cessazione della sintesi proteica e ha rivelato come la loro azione indesiderabile è compensata (5).

Dopo tutto questo, una mente così rara come quella di Sydney Brenner non è entrata nel cruise control. Sorprendentemente, allo stesso tempo stava lavorando con Crick sul codice genetico, lui e collaboratori codiscovered RNA messaggero (6). Questo è stato un altro tour de force di Sydney Brenner. Intuì che l’infezione di batteri da parte di un virus, noto per provocare un arresto della sintesi di RNA della cellula ospite, avrebbe offerto l’opportunità di “vedere” così l’RNA prodotto dal virus. In condizioni sperimentali accuratamente selezionate, una specie di RNA si è effettivamente rivelata e ha soddisfatto tutte le proprietà previste dell’RNA “messaggero” a lungo ricercato. Questo grande esperimento ha anche beneficiato di Mathew Meselson al Caltech, e da Francois Jacob in visita lì da Parigi, Francia. Ma il record mostra che il Brenner è stato l’ispirazione (7).

A questo punto, Brenner era diventato una leggenda e decine di postdoc si sono riversati nel Laboratorio di Biologia Molecolare dell’Università di Cambridge. Questa sala consacrata della biologia molecolare è essa stessa leggenda (8), e Sydney lo ha fatto così sul lato della genetica, mentre Max Perutz e John Kendrew lo hanno fatto in biologia strutturale. Molti dei postdoc americani che sono venuti volevano lavorare su RNA (9), ma, alla fine degli anni 1960, alcuni di questi visitatori hanno intuito che Sydney era in qualcosa di nuovo e hanno cambiato i loro progetti. Cos’era?

Il gene era stato buono per Brenner, e lui era stato buono per la sua comprensione. Ma ricordiamo i suoi inizi. Biologia qua biologia. Così, intorno al 1965, iniziò a tornare a queste radici. Egli è stato influenzato da colleghi vicini come Lewis Wolpert e Peter Lawrence, così come Francis Crick, i quali sono stati sempre appassionato circa la nozione che lo sviluppo embrionale e la differenziazione cellulare potrebbe essere spiegato da gradienti chimici. Questa non era una nuova idea, ma Wolpert aveva un particolare talento per affermare il problema in termini moderni e lui e Brenner sembravano risuonare.

In questo periodo, Brenner partì per un periodo di lettura incessante su molti animali, pensando a quale potrebbe essere adatto per un attacco niente di meno che come l’embrione si sviluppa e, da adulto, svolge il suo repertorio di funzioni. Come è arrivato a un verme nematode è pieno della ricchezza intellettuale probante che era il suo métier. Voleva una creatura che avesse un comportamento complesso (cioè avesse un cervello), e quindi fosse reattiva all’esperienza. Ne voleva uno che potesse essere coltivato ed era abbastanza piccolo da permettere un’ispezione microscopica. Ha letto voracemente e setacciato attraverso molti organismi per quanto riguarda i loro vantaggi e svantaggi. Decise quindi su C. elegans, un verme di nicchia del suolo terrestre. Il suo collega, John Sulston, tracciò le linee cellulari dall’ovulo fecondato all’adulto, e altri nel suo gruppo lo fecero presto per la discesa delle cellule germinali. Questo risultato monumentale era stato un santo graal nella scienza dell’embriologia per più di un secolo, la sua sfida frustrante ha portato nientemeno che Thomas Hunt Morgan a rinunciare agli embrioni marini come intrattabili e passare alla mosca della frutta.

Per il lancio del programma C. elegans di grande impatto trasformativo, Brenner è stato finalmente riconosciuto con un premio Nobel. Perché non ha ottenuto questo premio prima è una storia lunga e intrigante.

Ogni resoconto di Sydney Brenner menziona il suo senso dell’umorismo estremamente agile. Non reciterò le molte battute che tutti abbiamo goduto nel corso degli anni, sia dalla sua tribuna alle riunioni o al bar, ma dirò semplicemente che penso che questo riflettesse un acume intellettuale di abilità non comune, uno che era allineato con la grande arborizzazione nei corridoi neuronali di quella mente straordinaria e costituendo il suo genio.

Genius potrebbe essere meglio definito come la capacità di riconoscere le analogie. Sydney Brenner ha avuto questo, e aveva una dose più forte di qualsiasi scienziato che ho conosciuto. I suoi simili non arriveranno presto. Gli dobbiamo cosi ‘ tanto. Chi ora ci punterà per logica difettosa o, al rialzo, ci incoraggerà a spingere e pensare fuori dagli schemi quando la nostra idea sembra condannata? Quale eredità più grande potrebbe esserci per chiunque?

Note in calce

  • ↵1Email: thoru. pederson{at}umassmed.edu.
  • Autore contributi: T. P. ha scritto la carta.

  • L’autore non dichiara alcun conflitto di interessi.

Pubblicato sotto la licenza PNAS.

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