1l’età mediana alla diagnosi è di circa 64 anni, con l’incidenza più alta negli uomini che nelle donne.2CML si verifica in 3 fasi-cronica, accelerata e blast – con la maggior parte delle diagnosi riportate nella fase cronica.3

La LMC è caratterizzata da un evento di traslocazione t(9;22)(q34;q11.2), in cui il gene Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1 (ABL1) è riorganizzato con i geni breakpoint cluster region(BCR), producendo il gene aBCR-ABL1fusion.4Il prodotto genico anormale di QUESTOBCR-ABL1LA disposizione è una tirosina chinasi che è costitutivamente attiva, causando disregolazione della proliferazione cellulare. La traslocazione, o riarrangiamento, dei cromosomi 9 e 22 è l’anomalia cromosomica più comune osservata tra i pazienti con LMC, con conseguente cromosoma Philadelphia (Ph).3

In una recente videointervista con terapie mirate in oncologia(disponibile su targetedonc.com/precisione-medicina/argomento/cronica mieloide leucemia), Jorge Cortes, MD, vice presidente e professore di medicina presso il Dipartimento di Leucemia presso L’Università del Texas MD Anderson Cancer Center, ha detto, “una cosa che è unica in CML è che, per definizione, ogni paziente con la malattia ha le stesse anomalie molecolari—che è, un riarrangiamento betweenBCRandABL1which si manifesta di solito con il cromosoma Ph. E ‘ una manifestazione citogenetica di quel riarrangiamento molecolare.”

Gli inibitori della tirosina chinasi (TKIS) sono agenti mirati per via orale che sono diventati il trattamento standard raccomandato dalle linee guida per i pazienti con LMCBCR-ABL1-positivo o Ph—positivo.3L’obiettivo del trattamento TKI orale è quello di ottenere risposte ematologiche, citogenetiche e molecolari ottimali ( tipicamente misurate come rapporti diBCR-ABL1toABL1, che sono determinati dalle valutazioni del sangue periferico). L’evidenza clinica supporta l’uso di imatinib (TKI di prima generazione), dasatinib, nilotinib e bosutinib (TKI di seconda generazione) e ponatinib (TKI di terza generazione) per il trattamento della LMC.5-8secondo Cortes, tuttavia, ” c’è una variabilità in termini di profili di chinasi che sono inibiti.”Le differenze nelle strutture chimiche tra agenti di prima, seconda e terza generazione portano a leggere sfumature nei meccanismi d’azione e nei profili degli effetti avversi (AE).

Sebbene la terapia TKI abbia cambiato il panorama per il trattamento della LMC, ricercatori e medici hanno appreso che nel tempo, alcuni pazienti sviluppano resistenza o intolleranza alla terapia. Infatti, più del 25% dei pazienti con LMC cambierà trattamento TKI almeno una volta durante la loro vita a causa di intolleranza o resistenza.9questo articolo esamina l’attuale panorama TKI per il trattamento della LMC, esamina le implicazioni della resistenza ed esplora le sfide e le opportunità associate alla terapia TKI.

TKI DI PRIMA E SECONDA GENERAZIONE

Il primo TKI per il trattamento della LMC, imatinib, è stato approvato dalla FDA nel 2001. Da allora, diversi TKI sono entrati nel mercato; l ‘ efficacia e la sicurezza a lungo termine sono state ulteriormente studiate e chiarite.

TKI di prima generazione

Imatinib.Imatinib è un’opzione di trattamento TKI di prima linea raccomandata dalle linee guida per i pazienti con LMC Ph+ in fase cronica (LMC-CP).3,10 Imatinib è stato il primo inibitore della trasduzione del segnale ad essere utilizzato in ambito clinico.11

Internazionale Studio Randomizzato di Interferone e STI571 (IRIS) trial prospettico, multicentrico, open-label, di fase III, studio controllato randomizzato che ha confrontato la terapia con imatinib 400 mg una volta al giorno (n = 553) con interferone alfa (IFN-α) più basse dosi di citarabina (n = 553) in nuova diagnosi (≤6 mesi prima dell’ingresso di studio) adulti (dai 18 ai 70 con LMC Ph+ CP.I risultati dello studio hanno fornito una forte evidenza che imatinib era superiore al trattamento con IFN-α più citarabina. A 18 mesi, le percentuali di risposta citogenetica maggiore (MCyR) e risposta citogenetica completa (CCyR) erano entrambe significativamente più alte nei pazienti trattati con imatinib rispetto a quelli trattati con IFN-α più citarabina (87,1% vs 34,7%, rispettivamente;P<.001 e 76,2% vs 14,5%, rispettivamente.Anche i tassi di libertà stimati dalla progressione alla fase accelerata (AP) o alla crisi blastica (BC) a 12 mesi erano significativamente più alti nel gruppo trattato con imatinib rispetto al gruppo trattato con la terapia di combinazione (98,5% vs 93,1%, rispettivamente;P<.001).12 Inoltre, lo studio IRIS ha dimostrato che imatinib era meglio tollerato rispetto a IFN-α più citarabina, con più pazienti nel gruppo IFN-α-più-citarabina che presentavano AES di maggiore gravità (grado 3 o grado 4); le AEs sperimentate dai pazienti nel gruppo imatinib tendevano ad essere più lievi (grado 1 o grado 2). AEs ha portato alla sospensione di imatinib nel 4% dei pazienti. Sebbene il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 18 mesi nel braccio di trattamento con imatinib fosse più alto di quello nel braccio di trattamento con IFN-α-plus-citarabina, non ha raggiunto la significatività statistica (97,2% vs 95,1%, rispettivamente;P= .16).12

A 8 anni, il 55% (304 su 553) dei pazienti che avevano iniziato imatinib nello studio IRIS aveva continuato a prendere il farmaco.7il restante 45% dei pazienti trattati con imatinib aveva interrotto la terapia a causa di AEs o problemi di sicurezza (6%), esito terapeutico insoddisfacente (16%), ricezione di un trapianto di cellule staminali (3%), morte (3%) o altri motivi come il mancato rinnovo del consenso (17%).7LA libertà dalla progressione verso AP o BC a 8 anni tra coloro che avevano continuato a prendere imatinib era del 92% e la OS era stimata all ‘ 85%. In un sottogruppo di pazienti la cui MRs è stata monitorata sequenzialmente (n = 98), imatinib ha fornito risposte durature (24% risposta molecolare maggiore a 6 mesi, 39% MMR a 12 mesi e 86% MMR a 8 anni), con nessuno dei pazienti che aveva documentato la progressione della MMR ad AP o BC a 12 mesi.7questi dati sono stati fondamentali nello stabilire imatinib come agente di prima linea per i pazienti con LMC di nuova diagnosi.

TKI di seconda generazione

Dasatinib.Dasatinib è un TKI di seconda generazione che è stato approvato dalla FDA nel 2006 per il trattamento di imatinib-resistente o imatinib-intolleranti adulti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ (ALL) o Ph+ LMC in fase cronica, accelerata o blastica.13può anche essere usato come trattamento di prima linea per i pazienti con LMC-CP di nuova diagnosi.

Lo studio DASISION è stato uno studio di fase III in aperto, multinazionale, randomizzato, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di dasatinib.6Pazienti con LMC-CP di nuova diagnosi sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 100 mg una volta al giorno o imatinib 400 mg una volta al giorno. Dasatinib ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto a imatinib a 12 e 24 mesi; i profili di sicurezza erano simili tra i 2 agenti.6le risposte dei pazienti a dasatinib sono state sia significativamente più profonde che più veloci rispetto a imatinib; 2 altri studi hanno confermato questi risultati.14,15

Nilotinib.Approvato nel 2007 dalla FDA, nilotinib è un altro TKI di seconda generazione per il trattamento di pazienti resistenti a imatinib o intolleranti a imatinib con LMC Ph+.16l’agente è anche approvato per l’uso come opzione di trattamento in prima linea in pazienti con LMC-CP di nuova diagnosi.16

Lo studio ENESTfreedom ha studiato l’efficacia di nilotinib come trattamento di prima linea in pazienti con LMC. La remissione libera dal trattamento (TFR) è stata dimostrata 12 mesi dopo la terapia frontline con nilotinib. I pazienti sono stati arruolati se avevano LMC-CP Ph+ con MMR e >2 anni di terapia in prima linea con nilotinib. Dei 215 pazienti che sono entrati nella fase di consolidamento, 190 sono passati alla fase TFR. La durata mediana di nilotinib prima della sospensione del trattamento è stata di 43,5 mesi.5

Nel 2019, sono stati pubblicati i risultati dei dati di 192 settimane dello studio ENESTfreedom, mostrando un tasso di TFR del 44,2% (95% IC, 37,0% -51,6%) e un tasso di sopravvivenza libera da trattamento del 48,7% (95% IC, 41,4% -55,6%) nei pazienti che hanno ricevuto nilotinib.17

Bosutinib.Bosutinib è un TKI di seconda generazione attualmente usato per trattare pazienti con LMC dopo il fallimento o l’intolleranza ad ≥2 altri TKI.18L’agente può anche essere prescritto se dopo il fallimento della prima terapia TKI, un’altra opzione non è pratica.19Bosutinib è stata concessa l’approvazione accelerata dalla FDA in 2017.20 L’agente ha dimostrato di essere in grado di superare la maggior parte delle imatinib-resistantBCR-ABL1mutations.19

Lo studio in corso, multinazionale, randomizzato, di fase III di Bosutinib nello studio BFORE (Chronic Myelogenous Leukemia Treatment) di prima linea ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza di bosutinib in pazienti con LMC-CP di nuova diagnosi. Un totale di 536 pazienti sono stati randomizzati a ricevere bosutinib 400 mg una volta al giorno (n = 268) o imatinib (n = 268).8Pazienti trattati con bosutinib, rispetto ai pazienti trattati con imatinib, hanno ottenuto risposte più veloci e hanno avuto tassi significativamente più elevati di MMR (47,2% vs 36,9%, rispettivamente; P= .02) e CCyR (77,2% vs 66,4%, rispettivamente;P= .0075).8 Complessivamente, l ‘ 1,6% e il 2,5% dei pazienti che hanno ricevuto bosutinib e imatinib, rispettivamente, hanno manifestato una progressione della malattia ad AP/BC. Nel gruppo trattato con imatinib (26,8%) è stata osservata una più alta percentuale di interruzione del trattamento rispetto al gruppo trattato con bosutinib (22.0%), più comunemente a causa di tossicità correlata al farmaco (12,7% e 8,7%, rispettivamente).8AEs che erano più comuni con bosutinib che con imatinib includevano diarrea di grado ≥3 (7,8% vs 0,8%, rispettivamente); aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (19,0% vs 1,5%, rispettivamente); e aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (9,7% vs 1,9%, rispettivamente).8IL verificarsi di tossicità cardiovascolare (CV) era raro.8

Panoramica della selezione del trattamento

I fattori da considerare quando si seleziona una terapia possono includere comorbidità, farmaci concomitanti, stile di vita, fattori di rischio,tipo BCR-ABL1transcript e ulteriori anomalie cromosomiche.21baramente, per quanto riguarda i TKI di seconda generazione, Cortes ha osservato che le risposte sono generalmente maggiori rispetto alle risposte con il TKI imatinib di prima generazione, anche se in proporzioni variabili. “Con gli inibitori della tirosin chinasi di seconda generazione, si ottengono risposte più profonde, si ottengono risposte più veloci; in realtà ottieni più risposte e un tasso di trasformazione inferiore”, ha indicato. “Non ti danno un vantaggio di sopravvivenza-o almeno non l’hanno fatto finora-e non ti danno una sopravvivenza senza progressione …una sopravvivenza senza eventi. Ma probabilmente non è così irrealistico, considerando che con imatinib, si ottiene un alto tasso di risposta citogenetica e con questo, la sopravvivenza si avvicina già abbastanza alla normale aspettativa di vita.”Cortes ha anche osservato che i dati sono generalmente comparabili tra gli agenti di seconda generazione: “Non c’è un confronto diretto tra i 3 farmaci, ma se metti gli studi fianco a fianco, è molto difficile fare troppo di quelle piccole differenze.”

RESISTENZA SECONDARIA E INIBITORI DELLA TIROSINA CHINASI DI TERZA GENERAZIONE

Tra lo sviluppo e l’approvazione di TKI di prima generazione e di seconda generazione per il trattamento della LMC, la resistenza al trattamento come risultato delle mutazioni del dominio BCR-ABLkinasi è emersa come una sfida significativa per ottenere risultati ottimali. Sono riconosciute due forme di resistenza ai TKI: (1)resistenza primaria, che è definita come un fallimento per ottenere una risposta punto di riferimento, e (2) resistenza secondaria, che è definita come il raggiungimento e la successiva perdita di una risposta.22la resistenza secondaria attraverso mutazioni emergenti dal trattamento ha dimostrato di essere fortemente predittiva del fallimento del trattamento.14data la frequenza di resistenza che si verifica con la terapia con TKI, i pazienti vengono regolarmente monitorati dopo l’inizio del trattamento con TKI nella fase cronica, al fine di identificare i rischi di risposta subottimale o fallimento del trattamento

(Figura).23,24

Secondo i dati di follow-up di 8 anni della prima generazione di TKI imatinib, il trattamento con l’agente fallisce fino al 40% dei casi, alcuni dei quali possono essere attribuiti a AEs ma molti dei quali sono il risultato dimutazioni del dominio BCR-ABLkinasi.La mutazione 7Threonine isol isoleucine alla posizione 315 (T315I) è forse la mutazione più comune del dominio ABCR-ABLkinase, che colpisce circa il 20% dei pazienti con LMC resistente o recidivata.24I pazienti che passano a un TKI di seconda generazione possono sperimentare una risposta, ma dal 37% al 52% dei pazienti non lo fanno e dal 23% al 26% dei pazienti che sperimentano un MCyR iniziale non lo mantengono dopo 2 anni. La prognosi per questi pazienti è molto scarsa.25

Ponatinib

Secondo Cortes, la scoperta della mutazione T315I ha portato allo sviluppo di ponatinib, che, ha notato, è forse il più potente di tutti i TKI. “Copre tutte le mutazioni che sappiamo possono svilupparsi in pazienti con resistenza a TKIS”, ha spiegato Cortes. Ponatinib inibisce sia non mutato che mutatobcr-ABL, in particolare la LMC con la mutazione T315I.25è indicato per pazienti adulti con LMC refrattaria o LLA Ph+ e in quelli con mutazione BCR-ABL1T315I.26

Lo studio clinico in aperto, multinazionale, fase II Ponatinib Ph-positivo Leucemia linfoblastica acuta e valutazione della LMC (PACE) ha valutato l’efficacia e la sicurezza di ponatinib.27A sono stati arruolati nello studio un totale di 449 pazienti con LMC in qualsiasi fase (fase cronica, AP o BC) o LLA Ph+.27per essere eleggibili, i pazienti dovevano aver manifestato resistenza o intolleranza a dasatinib o nilotinib o aver sviluppato la mutazione T315I dopo qualsiasi terapia con TKI. I pazienti arruolati hanno ricevuto ponatinib alla dose iniziale di 45 mg una volta al giorno.27SeeTable17, 27-29per un elenco di risultati di studi clinici in pazienti con una risposta inadeguata a TKI in prima linea, inclusi agenti di seconda generazione.& nbsp; & nbsp; & nbsp;

Tra 267 pazienti con LMC-CP, 64 dei quali avevano la mutazione T315I, il 56% aveva ottenuto MCyR, il 46% aveva raggiunto CCyR, il 34% aveva raggiunto MMR e il 15% aveva sperimentato una RM profonda, definita come RM con una riduzione di 4,5 log (MR4, 5)4dopo 2 mesi di terapia con ponatinib.25I risultati sono stati particolarmente sorprendenti tra i pazienti con LMC-CP che avevano la mutazione T315I. Di questi pazienti, 70%, 66%, 56%, e 23% aveva raggiunto MCyR, CCyR, MMR e MR4.5, rispettivamente. Tra tutti i pazienti nello studio con LMC-CP, PFS e OS a 12 mesi sono stati stimati rispettivamente all ‘ 80% e al 95%, utilizzando metodi Kaplan-Meier per la censura.25la AE grave più comune tra tutti i partecipanti allo studio (LMC-CP, LMC-AP e LMC-BC) era la pancreatite (6,4%). Le AES ematologiche comuni includevano trombocitopenia (37,2%), neutropenia (18,7%) e anemia (13,4%). Nel 2,0%, nello 0,4% e nello 0,4% dei pazienti sono stati osservati gravi eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari periferici correlati al trattamento con ponatinib.25 Complessivamente, il 12% di tutti i partecipanti allo studio (LMC-CP, LMC-AP, LMC-BC e LLA Ph+) ha interrotto il trattamento a causa di un AE, con il motivo più comune di trombocitopenia nel 4,0% di tutti i partecipanti allo studio

.

Al marchio di 5 anni dello studio PACE, la disposizione tra gli iscritti alla LMC-CP era la seguente: 60% con MCyR, 54% con CCyR, 40% con MMR e 24% con MR4.5.27 Tra il sottoinsieme di pazienti con LMC-CP che avevano la mutazione T315I, la disposizione a 5 anni era del 72% con MCyR, 70% con CCyR, 58% con MMR e 38% con MR4.5.Le stime di 27Kaplan-Meier sulla durata del trattamento con ponatinib hanno suggerito che l ‘ 82% dei pazienti con LMC-CP che avevano raggiunto la MCyR a 12 mesi avrebbe probabilmente mantenuto tale risposta a 5 anni. I tassi di PFS e OS a 5 anni tra tutti gli iscritti alla LMC-CP sono stati stimati essere rispettivamente del 53% e del 73%, con pazienti che avevano la mutazione T315I che mostravano tassi di PFS e OS del 50% e del 66%, rispettivamente, a 5 anni.27

Circa 2 anni dopo lo studio (ottobre 2013), l’accumulo di eventi occlusivi arteriosi (AOEs) è diventato una preoccupazione e sono state implementate riduzioni di dose elettive e preventive a 30 mg o 15 mg per coloro che sono rimasti nello studio. Tra i partecipanti con LMC-CP che erano in MCyR al momento di una riduzione della dose, il 96% ha mantenuto MCyR fino alla fine del follow-up dello studio (febbraio 2017).Inoltre, il 90% dei pazienti con LMC-CP che erano in MMR al momento della riduzione della dose ha mantenuto MMR fino alla fine dello studio. Per confronto, il 94% e il 95% dei pazienti che non si sottopongono a una riduzione della dose mantenuto MCyR e MMR, rispettivamente, da ottobre 2013 a febbraio 2017.27

Secondo Cortes, il RITMO, i risultati sono significativi all’interno del più ampio contesto della TKI trattamento spettro: “Sessanta per cento dei pazienti che avevano ricevuto almeno 2 TKIs, e il 90% ha ricevuto almeno 3 TKIs, e ancora il peso di una risposta citogenetica maggiore nella fase cronica è stato di oltre il 65% in queste popolazioni di pazienti. incredibilmente efficace se lo metti nel contesto.”Oltre a sostenere l’indicazione di ponatinib, Cortes ha osservato che i risultati di PACE suggeriscono che ponatinib può avere potenziale per l’uso in precedenza nella malattia. “Un’area abbiamo pochissimi dati con altri farmaci think Penso che ponatinib sia probabilmente il migliore option…is in seconda linea, dove la prima linea è un TKI di seconda generazione. Se il tuo agente di prima linea è imatinib, dovremmo avere dati con dasatinib, erlotinib e bosutinib, funzionano bene in un certo numero di pazienti? Ma potrebbe essere possibile che ponatinib funzioni meglio di quelli.”

Analisi di sicurezza post hoc di Ponatinib e testa a testa Studies.In uno studio post hoc per studiare la sicurezza di ponatinib, i ricercatori hanno valutato i risultati dello studio PACE e di altri studi per esplorare ulteriormente l’associazione dell’intensità della dose di ponatinib con la malattia occlusiva arteriosa e altri AEs.30Findings ha rivelato che dosi più elevate di ponatinib erano associate a tassi più elevati di maggior parte degli AEs, con le più forti associazioni osservate con pancreatite, eruzione cutanea e insufficienza cardiaca. Oltre alla precedente storia di malattia ischemica e all’età avanzata, la dose è risultata essere un fattore indipendente fortemente associato allo sviluppo di AOEs.30I ricercatori hanno notato che questi risultati post hoc suggeriscono una potenziale relazione causale tra l’intensità della dose e alcuni AES. Inoltre, iniziare ponatinib a una dose più bassa e / o ridurre la dose dopo che è stata raggiunta una risposta può portare a una gestione più efficace della malattia e ottimizzare i risultati in individui trattati con l’agente.30

Altri studi post hoc hanno studiato il potenziale di ponatinib rispetto ad altri trattamenti LMC. Uno studio retrospettivo ha confrontato la OS tra pazienti T315I-positivi che hanno ricevuto ponatinib in uno studio di fase II con la OS di pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT), un trattamento che era stato comunemente usato in pazienti con LMC prima dell’approvazione di TKIS.31entrambi i tassi di OS a 24 mesi e 48 mesi sono stati significativamente più alti nei pazienti con LMC-CP che hanno ricevuto ponatinib rispetto a quelli sottoposti a allo-SCT (24 mesi: 84% vs 60,5%, rispettivamente; P= .004; 48 mesi: 72,7% vs 55,8%, rispettivamente; P= .013).31I ricercatori hanno concluso che ponatinib rappresenta una valida alternativa allo allo-SCT nei pazienti con CP-LMC T315I-positivo.31

Uno studio più recente ha confrontato i profili di rischio—beneficio di ponatinib rispetto a bosutinib per il trattamento di terza linea di pazienti con LMC-CP.32 Ricercatori hanno eseguito un confronto indiretto corretto per la corrispondenza per valutare i risultati di efficacia e la durata del trattamento dopo l’aggiustamento per le caratteristiche basali dei pazienti. Hanno scoperto che ponatinib era associato a risposte più frequenti e durature. Inoltre, a 4 anni, ponatinib è stato associato ad una CCyR più alta rispetto a bosutinib (61% vs 26%, rispettivamente).32la durata del trattamento è stata anche più lunga nei pazienti trattati con ponatinib rispetto ai pazienti trattati con bosutinib (38,4 mesi vs 8,6 mesi, rispettivamente).32Moreover, il tasso di interruzione del trattamento a causa di morte, la progressione della malattia, o di risposta insoddisfacente, è nettamente inferiore in ponatinib braccio del trattamento rispetto al bosutinib braccio del trattamento (9% vs 42%, rispettivamente), mentre il tasso di interruzione del trattamento a causa di AEs è stata del 19% in ponatinib pazienti trattati contro il 24% in bosutinib pazienti trattati.32

CONSIDERAZIONI PER IL TRATTAMENTO: COMORBIDITÀ, TOSSICITÀ E ADERENZA

Nonostante i benefici documentati di TKIS per il trattamento della LMC, rimangono diverse sfide per garantire risultati ottimali. Le comorbidità dei pazienti sono una preoccupazione significativa quando si seleziona un trattamento.33quando si sceglie una terapia TKI per il trattamento della LMC, è importante prendere in considerazione le tossicità a lungo termine, in particolare l’AES cardiopolmonare. Ad esempio, nonostante l’impatto sostanziale di TKIS sulla gestione della LMC, le prove suggeriscono sempre più che l’uso di questi agenti è associato a CV e complicanze metaboliche.34dizionalmente, i pazienti più anziani possono avere comorbidità e fattori di rischio che aumentano la loro probabilità di sperimentare tossicità TKI-mediata durante il trattamento a lungo termine.35

L’interruzione del trattamento può essere giustificata in alcuni casi, in particolare data la durata prolungata della somministrazione di TKI.36In uno studio 2019 di Chamoun e colleghi, sono state riviste le cartelle cliniche di 100 pazienti con LMC che erano in MR e hanno interrotto il trattamento TKI al di fuori degli studi clinici. I pazienti sono stati seguiti dopo 30 mesi di interruzione del trattamento con TKI (intervallo 5-112 mesi). Complessivamente, il 35% dei pazienti ha perso MR e il 17% ha perso MMR dopo la sospensione di TKI, mentre solo il 6% dei pazienti ha perso MR ≥12 mesi dopo la sospensione di TKI.36Investigatori hanno osservato una perdita di MR nel 29% dei pazienti che avevano raggiunto una MR sostenuta per >2 anni prima della sospensione e nel 7% dei pazienti che avevano raggiunto una MR sostenuta per >6 anni prima della sospensione di TKI.36I risultati hanno anche rivelato che il 30% dei pazienti che hanno interrotto la terapia durante la MR sono stati ritirati, con il 93% dei pazienti che hanno recuperato la MR (mediana, 5 mesi).36

Le sfide con aderenza

TKIS richiedono l’aderenza a lungo termine del farmaco per raggiungere MMR e mantenere la remissione. Ottenere gli effetti ottimali del trattamento con TKIs include l’assunzione della dose corretta regolarmente, ad intervalli appropriati e al momento giusto in relazione ai pasti.37Yet, nonaderenza è molto comune nei pazienti con una malattia cronica.37

In uno studio che ha valutato l’aderenza alla terapia con TKI in pazienti con LMC, i ricercatori hanno condotto un’indagine su 140 pazienti di età pari o superiore a 18 anni trattati con un TKI orale (imatinib, dasatinib o nilotinib).37IL sondaggio ha preso in considerazione il sesso, l’età, l’istruzione, il luogo di residenza, le circostanze familiari e la durata della terapia. Lo studio ha anche valutato se esistesse una relazione tra il modo in cui i pazienti percepivano il loro livello di aderenza alle raccomandazioni terapeutiche e il modo soggettivo in cui veniva seguito il regime posologico richiesto. I risultati hanno mostrato che il 39% dei pazienti ha ammesso di aver saltato almeno 1 dose di farmaco durante il corso del trattamento per un periodo di 1 mese. I pazienti hanno anche spesso sopravvalutato la propria valutazione dell’aderenza, con circa il 60% degli individui che hanno saltato almeno 1 dose di farmaco nell’ultimo mese di trattamento ritenendo di essere aderenti alle loro raccomandazioni di trattamento.37I ricercatori hanno osservato che l’aderenza al TKI può deteriorarsi nel tempo.37

Secondo Cortes, tassi ancora più bassi di nonaderenza possono avere un impatto significativo sugli esiti dei pazienti. “Dieci dosi perse per cento in un mese significa che hai perso 3 dosi. Questo non sembra molto quando dici, ‘Beh, ho appena perso probabilmente 3 o 4 dosi…’ Che riflette già una probabilità molto bassa di arrivare a queste risposte molecolari più profonde, in particolare per un paziente che vuole pensare alla sospensione del trattamento. tutto questo fa la differenza.”In effetti, ha sottolineato, saltare le pillole o aggiustare le dosi può influenzare il modo in cui funziona il trattamento TKI.

CONCLUSIONI

La terapia con TKI può aiutare i pazienti con LMC a raggiungere una normale aspettativa di vita. Sebbene l’uso di TKIS abbia generato grandi progressi nelle opzioni di trattamento, rimangono comunque alcune sfide, tra cui la resistenza ai farmaci, il rischio di recidiva e le tossicità. Adattare le decisioni di trattamento in base alle caratteristiche del paziente e ai profili di malattia è essenziale per ottenere risultati ottimali. Osservare attentamente la risposta di un paziente al trattamento selezionato può aiutare ad eliminare la ricaduta e la resistenza. Inoltre, la comunicazione ottimale paziente-fornitore può aiutare con il monitoraggio e la gestione di AEs, oltre a ridurre potenzialmente la probabilità di non conformità. Mentre l’armamentario per il trattamento TKI continua ad evolversi, l’enfasi si concentrerà sul superamento della resistenza e sulla riduzione delle tossicità. & ensp;

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