Sydney Brenner overleed op 5 April 2019 op 92-jarige leeftijd. Zijn faam ontstond uit drie domeinen waarin hij opereerde met ongewone intellectuele levendigheid. Eerst waren zijn vooruitziende ideeën en baanbrekende experimenten die de DNA genetische code definieerden en hoe de informatie die het bevat wordt overgedragen in eiwitten. Ten tweede, in een latere carrière, ontwikkelde hij een modelorganisme, de rondworm Caenorhabditis elegans, om te bepalen hoe de cellen van een dier afdalen, een voor een, langs wegen van toenemende specialisatie. Als laatste was zijn verleidelijke vaardigheid als een intellectuele scherpschutter, vaak verrassend collega ‘ s door de directheid van zijn “nemen” van een probleem, zelfs degenen iets buiten zijn ken. Hij was altijd zeer snel tot het kernpunt en onmiddellijk met een wijs antwoord.

Sydney Brenner, 1927-2019. Figuur met dank aan Science Photo Library / James King-Holmes.

hoewel het grootste deel van Brenners carrière over het gen ging, moet worden benadrukt dat hij vanaf het begin een enthousiaste bioloog was. Als undergraduate aan de Universiteit van Witwatersrand, Zuid-Afrika ‘ s topuniversiteit, dwaalde hij af van zijn premedische curriculum en werd bedreven in het kijken naar verschillende protozoa en cultiveren ze in het laboratorium. Hij raakte ook enthousiast over meiose en schreef een kort rapport in Nature over de hoge frequentie van multipolaire spindels, een biologische eigenaardigheid die hij vond in het sperma van de Zuid-Afrikaanse springende spitsmuis Elephantulus (1). Gefascineerd door chromosomen en genen in dit vroege stadium, las hij vervolgens publicaties van Cyril Hinshelwood in Oxford, een chemicus die bacterioloog werd. Het winnen van een beurs voor Oxford, het was met Hinshelwood dat Brenners fascinatie voor het gen werd gekatalyseerd in volledige actie. Daar deed hij belangrijk werk over hoe Fagen in tijdelijke rust kunnen gaan. Het lijkt waarschijnlijk dat hij bij het doen van deze experimenten ontdekte dat DNA actief of stil kan zijn, een concept dat elders was ontstaan, maar dit was waarschijnlijk zijn eerste aanwijzing.Brenner zou door kunnen zijn gegaan met bacteriële virussen, een veld dat in die tijd door de voormalige natuurkundige Max Delbruck werd gerevolutioneerd, of hij zou terug kunnen zijn gegaan naar zijn geliefde protozoa. Maar er gebeurde iets anders: er kwam een bezoeker aan.Een wetenschapper genaamd Jack Dunitz uit Caltech kwam naar Oxford. Hij was een expert op het gebied van eiwitstructuur, en omdat zijn sterke punt de methode was van röntgendiffractie van gekristalliseerde eiwitten, was hij toevallig ook zeer afgestemd op het lopende werk van James Watson en Francis Crick in Cambridge. Dunitz nam Brenner mee naar Cambridge om de dubbele helix te zien die Watson en Crick hadden bedacht. Dit moment in de carrière van Brenner is niet altijd voldoende overgebracht door historici, maar ik denk dat het enorm was.Natuurlijk had die reis naar Cambridge een tweede impact die ook krachtig katalytisch en duurzaam was: Sydney en Francis Crick ontmoetten elkaar. Er is veel geschreven over de intellectuele intensiteit van hun decennialange resonantie, en als ik één wens zou hebben dat een engel zou kunnen afdalen en mij aanbieden, zou het een vlieg zijn geweest op de muur van het kantoor dat ze deelden.

de dubbele helix werd gedaan, maar wat nu? Een project betrokken Mahlon Hoagland, de codiscoverer van overdracht RNA, die Crick had voorspeld, maar dacht misschien slechts drie nucleotiden lang (oke . . . een genie kan weg door ∼25 en weg te komen met het). De overdracht RNAs is kleine molecules die de codering van DNA in proteã ne door elk één van hen omzetten die aan en in de eiwitsynthesemachine een bepaald aminozuur, de bouwstenen van proteã ne, één voor één verbinden. Hoagland en Crick werkten weg in een zolderlaboratorium aan het Molteno Instituut in Cambridge, vermalen rattenlevers om de enzymen te zoeken die adenosine 5′-trifosfaat–geactiveerde aminozuren aan overdrachtrna binden. Het was een complete mislukking. Sydney zag dit en dacht dat de betere aanpak genetica was. Zijn observatie hiervan was, denk ik, weer een van die activiteiten buiten zijn eigen laboratorium die hij met een scherp oog, zowel hoopvol als sceptisch volgde. In dit specifieke geval, het aangewakkerd zijn constitutionele talent voor “het vinden van een andere manier.”

in wat misschien wel een van de meest elegante reeksen experimenten ooit uitgevoerd in de moleculaire biologie is, en veel eleganter als cerebraal voorspel en ontwerp dan de ontdekking van de dubbele helix, ontdekte Brenner, samen met Crick, dat de vier letters in DNA—A, C, G en T—in Verzamelingen worden” gelezen”. Brenner en Crick observeerden hoe dit de resulterende proteã ne beïnvloedde die door dit gen wordt gecodeerd. De verbazingwekkende kracht van deze reeks experimenten werd versterkt door het feit dat Brenner eerder een analyse had uitgevoerd die hem ervan overtuigde dat wat deze genetische code ook was, de letters die elk aminozuur in de lineaire volgorde van een eiwit specificeerden, niet konden overlappen welk aantal letters ook een van de 20 aminozuren specificeerde (2). Hoe komt hij hieraan? Hij keek naar de beperkte aminozuursequenties die toen bij de hand waren en ontdekte dat de frequentie van dezelfde twee aminozuren die achtereenvolgens verschijnen te laag was om te worden verklaard door een “overlappende code” waarin bijvoorbeeld de (toen hypothetische) DNA-letters AAA die voor lysine coderen (dit later ontdekt) lysine-lysine zouden moeten geven wanneer er vier A ‘ s op een rij in het DNA zitten. Vanuit epistemologisch perspectief, in dit inzicht, had Brenner geholpen het concept te bevorderen dat hoe het ook werd bereikt, er iets “colineair” was tussen de opeenvolging van letters in DNA en die in het gecodeerde eiwit, zoals vooruitziende experimenten door Charles Yanosfsky hadden voorspeld.

elk jaar, wanneer ik het document genetische code geef (3), vrees ik dat de leerlingen het niet zullen begrijpen.”Maar ze doen het, en het is geweldig om te zien. Ze voelen de dialectische constructie, en misschien voelen ze ook dat dit, of een deel ervan, ontbreekt in alle moderne tijdspapers die ze moeten lezen. In deze lessen maak ik altijd een ander punt. De auteurs “verklaarden” dat hun experimenten niet echt bewezen hadden dat de code drie letters heeft, vermeldend dat het een hextet-code zou kunnen zijn of, in principe, een code gebaseerd op een factor van drie. De studenten vinden dit ook leuk en zeggen dingen als “Wow, ze waren erg slim.”Brenner heeft ons zoveel dingen als dit nagelaten.

maar op dit moment was Brenner nog niet klaar met de genetische code. In verdere studies bevestigde hij dat de code zich manifesteerde als een collineariteit tussen het gen en het eiwit (4). Maar dat was nog steeds niet genoeg voor zijn behendige geest. Hij ontdekte vervolgens drie zogenaamde nonsenselementen in de code die de beëindiging van de eiwitsynthese veroorzaken en onthulde hoe hun ongewenste werking wordt gecompenseerd (5).

na dit alles, een geest zo ongewoon als Sydney Brenner ‘ s ging niet in cruise control. Verbazingwekkend genoeg, op hetzelfde moment dat hij met Crick werkte aan de genetische code, ontdekten hij en zijn medewerkers messenger RNA (6). Dit was een andere Sydney Brenner Tour de force. Hij voelde dat infectie van bacteriën door een virus, waarvan bekend is dat het resulteert in een sluiting van de RNA-synthese van de gastheercel, een kans zou bieden om zo het virus-geproduceerde RNA te “zien”. Onder zorgvuldig geselecteerde experimentele omstandigheden onthulde een RNA-soort zich inderdaad en voldeed aan alle voorspelde eigenschappen van het lang gezochte “boodschapper” RNA. Dit grote experiment profiteerde ook van Mathew Meselson in Caltech, en van Francois Jacob die er uit Parijs, Frankrijk, kwam. Maar de plaat laat zien dat Brenner de inspiratie was (7).In die tijd was Brenner een legende geworden en liepen tientallen postdocs het laboratorium voor Moleculaire Biologie van de Universiteit van Cambridge binnen. Deze gewijde zaal van moleculaire biologie is zelf legende (8), en Sydney maakte het zo aan de genetica kant, terwijl Max Perutz en John Kendrew dat deden in structurele biologie. Veel van de Amerikaanse postdocs die kwamen wilden werken aan RNA (9), maar tegen de late jaren 1960, sommige van deze bezoekers voelde dat Sydney was op iets nieuws en switched hun projecten. Wat was het?

het gen was goed geweest voor Brenner, en hij was goed geweest voor het begrip ervan. Maar laten we zijn begin herinneren. Biologie qua biologie. Dus ergens rond 1965 begon hij terug te keren naar deze wortels. Hij werd beïnvloed door collega ‘ s in de buurt zoals Lewis Wolpert en Peter Lawrence, evenals Francis Crick, die allemaal enthousiast waren over het idee dat embryonale ontwikkeling en celdifferentiatie zou kunnen worden verklaard door chemische gradiënten. Dit was geen nieuw idee, maar Wolpert had een bijzonder talent om het probleem in moderne termen te stellen en hij en Brenner leken te resoneren.Op dat moment begon Brenner een periode van onophoudelijk lezen over veel dieren, na te denken over wat geschikt zou kunnen zijn voor een aanval op niets minder dan hoe het embryo zich ontwikkelt en, als volwassene, zijn repertoire van functies vervult. Hoe hij tot een nematodeworm kwam is vol van de bewijskracht intellectuele rijkdom die zijn metier was. Hij wilde een wezen dat complex gedrag had (dat wil zeggen, had een hersenen), en dus was reactief op ervaring. Hij wilde er een die kon worden gekweekt en klein genoeg was om microscopische inspectie toe te staan. Hij las gulzig en doorzeefd vele organismen naar hun plussen en minnen. Hij besloot toen tot C. elegans, een terrestrische nicheworm. Zijn collega, John Sulston, traceerde de cellijnen van de bevruchte eicel naar de volwassene, en anderen in zijn groep deden dit al snel voor de afstamming van de kiembaancellen. Deze monumentale prestatie was al meer dan een eeuw een heilige graal in de wetenschap van de embryologie, de frustrerende uitdaging heeft geleid niemand minder dan Thomas Hunt Morgan om mariene embryo ‘ s af te zien als hardnekkig en te verplaatsen naar de fruitvlieg.Voor de lancering van het transformatief impactvolle C. elegans-programma kreeg Brenner eindelijk een Nobelprijs. Waarom hij deze prijs niet eerder kreeg is een lang en intrigerend verhaal.Elk verslag van Sydney Brenner vermeldt zijn uiterst behendige gevoel voor humor. Ik zal niet reciteren van de vele grappen we allemaal genoten door de jaren heen, hetzij van zijn spreekgestoelte op vergaderingen of in de bar, maar Ik zal gewoon zeggen dat ik denk dat dit weerspiegeld een intellectuele scherpzinnigheid van ongewone Behendigheid, een die was afgestemd op grote arborisatie in de neuronale gangen van die verbazingwekkende geest en het vormen van zijn genie.

Genius kan het best worden gedefinieerd als de capaciteit om analogieën te herkennen. Sydney Brenner had dit, en had een sterkere dosis dan elke wetenschapper die ik ken. Die van hem zal niet snel komen. We zijn hem zoveel verschuldigd. Wie zal ons nu porren voor foutieve logica of, aan de positieve kant, ons aanmoedigen om door te gaan en buiten de doos te denken als ons idee gedoemd lijkt? Welke Grotere erfenis kan er voor iemand zijn?

voetnoten

  • ↵ik heb de code hierboven ingevoerd.umassmed.edu.
  • auteur bijdragen: T. P. schreef de paper.

  • de auteur verklaart geen belangenconflict.

gepubliceerd onder de PNAS-licentie.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.