Sydney Brenner dog den 5 April 2019, 92 år gammal. Hans berömmelse uppstod från tre domäner där han fungerade med ovanlig intellektuell livskraft. Först var hans förutseende tankar och genombrottsexperiment som definierade DNA-genetiska koden och hur informationen den innehåller överförs till proteiner. För det andra, i en senare karriär, utvecklade han en modellorganisme, rundmasken Caenorhabditis elegans, för att bestämma hur cellerna i ett djur sjunker, en efter en, längs vägar för ökad specialisering. Senast var hans bedragande skicklighet som en intellektuell skarpskytt, ofta överraskande kollegor genom omedelbarheten av hans ”ta” av ett problem, även de något bortom hans ken. Han var alltid mycket snabb till kärnpunkten och omedelbar med ett klokt svar.

Sydney Brenner, 1927-2019. Bild med tillstånd av Science Photo Library / James King-Holmes.

även om det mesta av Brenners karriär handlade om genen, ska det betonas att han var en angelägen biolog från början. Som grundutbildning vid University of Witwatersrand, Sydafrikas högsta universitet, avviker han från sin premedical läroplan och blev skicklig på att titta på olika protozoer och odla dem i laboratoriet. Han blev också angelägen om meios och skrev en kort rapport i Nature om den höga frekvensen av multipolära spindlar, en biologisk odditet som han hittade i spermierna i den sydafrikanska hoppskruven, Elephantulus (1). Fängslad av kromosomer och gener i detta tidiga skede läste han sedan publikationer av Cyril Hinshelwood i Oxford, en kemist som blev bakteriolog. Att vinna ett stipendium för att delta i Oxford, Det var med Hinshelwood att Brenners fascination med genen katalyserades till full handling. Där gjorde han ett viktigt arbete med hur fager kan gå in i övergående vila. Det verkar troligt att han genom att göra dessa experiment uppfattade att DNA kan vara aktivt eller tyst, ett koncept som hade uppstått någon annanstans, men detta var troligen hans första antydan.

Brenner kan ha fortsatt att arbeta med bakterievirus, ett fält som revolutionerades vid den tiden av den tidigare fysikern Max Delbruck, eller han kan ha gått tillbaka till sin älskade protozoer. Men något annat hände: en besökare anlände.

en forskare vid namn Jack Dunitz från Caltech kom till Oxford. Han var expert på proteinstruktur, och eftersom hans forte var metoden för röntgendiffraktion av kristalliserade proteiner, råkade han också vara mycket inställd på det pågående arbetet med James Watson och Francis Crick i Cambridge. Dunitz tog Brenner till Cambridge för att se den dubbla helix som Watson och Crick hade kommit med. Detta ögonblick i Brenners karriär har inte alltid förmedlats tillräckligt av historiker, men jag tror att det var enormt.

naturligtvis hade den resan upp till Cambridge en andra inverkan som också var kraftfullt katalytisk och bestående: Sydney och Francis Crick träffades. Mycket har skrivits om den intellektuella intensiteten i deras decennier långa resonans, och om jag skulle ha en önskan att en ängel kunde stiga ner och erbjuda mig, skulle det vara att ha varit en fluga på väggen på kontoret som de delade.

den dubbla spiralen gjordes, men vad nästa? Ett projekt involverade Mahlon Hoagland, codiscoverer av transfer RNA, som Crick hade förutsagt men trodde kanske bara behöver vara tre nukleotider långa (okej . . . 25 och komma undan med det). Överförings-RNA är små molekyler som översätter DNA som kodar till protein genom att var och en av dem ansluter till och bringar in i proteinsyntesmaskinen en viss aminosyra, byggstenarna i protein, en efter en. Hoagland och Crick arbetade bort i ett vindslaboratorium vid Molteno Institute i Cambridge och malde upp råttlever för att söka enzymerna som hakar adenosin 5′-trifosfataktiverade aminosyror på överförings–RNA. Det var en komplett byst. Sydney tittade på detta och trodde att det bättre tillvägagångssättet var genetik. Hans observation av detta var, tror jag, återigen en av de aktiviteter utanför sitt eget laboratorium som han övervakade med ett skarpt öga, både hoppfullt och skeptiskt. I det här fallet, Det drivs hans konstitutionella talang för ” hitta ett annat sätt.”

i vad som kanske är en av de mest eleganta serierna av experiment som någonsin utförts inom molekylärbiologi, och mycket mer elegant som cerebral förspel och design än upptäckten av dubbelhelixen, Brenner, som arbetar med Crick, upptäckte att de fyra bokstäverna i DNA—A, C, G och T—”läses” i uppsättningar. Brenner och Crick observerade hur detta påverkade det resulterande proteinet kodat av denna gen. Den häpnadsväckande kraften i denna serie experiment förstärktes av det faktum att Brenner tidigare hade genomfört en analys som övertygade honom om att oavsett denna genetiska kod var bokstäverna som specificerade varje aminosyra i ett protein linjära sekvens kunde inte överlappa vilket antal bokstäver som specificerade en av de 20 aminosyrorna (2). Hur fick han det här? Han tittade på de begränsade aminosyrasekvenserna då till hands och insåg skarpt att frekvensen av samma två aminosyror som uppträder i följd var för låg för att förklaras av en ”Överlappande kod” där till exempel de (då hypotetiska) DNA-bokstäverna AAA som kodar för lysin (detta upptäcktes senare) bör ge lysin-lysin när det finns fyra A i rad i DNA. Ur ett epistemologiskt perspektiv, i denna insikt, hade Brenner hjälpt till att främja konceptet att det emellertid uppnåddes, det fanns något” kolinjärt ” mellan sekvensen av bokstäver i DNA och de i det kodade proteinet, som förutseende experiment av Charles Yanosfsky hade förutsagt.

varje år, när jag undervisar den genetiska koden papper (3), Jag oroar mig för att eleverna inte kommer att ”få det.”Men de gör det, och det är fantastiskt att se. De känner av den dialektiska konstruktionen, och kanske känner de också att detta, eller en del av det, saknas i alla de moderna tidspapper som de har tilldelats att läsa. Och i dessa klasser gör jag alltid en annan punkt. Författarna ”fessed up” att deras experiment inte riktigt hade bevisat att koden har tre bokstäver, och nämnde att det kan vara en hextetkod eller i princip en baserad på någon faktor på tre. Eleverna gillar detta också, och säger saker som ” Wow, de var väldigt smarta.”Brenner har lämnat oss så många saker som detta.

men vid denna tidpunkt var Brenner inte färdig med den genetiska koden. I ytterligare studier bekräftade han att koden var uppenbar som en kollinearitet mellan genen och proteinet (4). Men det var fortfarande inte tillräckligt för hans smidiga sinne. Han fortsatte med att upptäcka tre så kallade nonsenselement i koden som orsakar uppsägning av proteinsyntesen och avslöjade hur deras oönskade verkan kompenseras (5).

efter allt detta gick inte ett sinne så ovanligt som Sydney Brenners farthållare. Otroligt, samtidigt arbetade han med Crick på den genetiska koden, han och medarbetare codiscovered messenger RNA (6). Detta var en annan Sydney Brenner tour de force. Han kände att infektion av bakterier av ett virus, som är känt för att resultera i en avstängning av värdcellens RNA-syntes, skulle ge möjlighet att sålunda ”Se” det virusproducerade RNA. Under judiciously utvalda experimentella betingelser avslöjade en RNA-Art sig själv och uppfyllde alla de förutsagda egenskaperna hos det eftertraktade ”budbäraren” RNA. Detta stora experiment gynnades också av Mathew Meselson på Caltech, och från Francois Jacob besöker det från Paris, Frankrike. Men rekordet visar att Brenner var inspirationen (7).

vid denna tid hade Brenner blivit en legend och dussintals postdocs översvämmade in i laboratoriet för molekylärbiologi vid University of Cambridge. Denna hallowed hall of molecular biology är själv legend (8), och Sydney gjorde det så på genetiksidan, medan Max Perutz och John Kendrew gjorde det i Strukturell Biologi. Många av de amerikanska postdoktorerna som kom ville arbeta med RNA (9), men i slutet av 1960-talet kände några av dessa besökare att Sydney var på något nytt och bytte sina projekt. Vad var det?

genen hade varit bra för Brenner, och han hade varit bra för dess förståelse. Men låt oss komma ihåg hans början. Biologi qua biologi. Så någon gång omkring 1965 började han vända tillbaka till dessa rötter. Han påverkades av närliggande kollegor som Lewis Wolpert och Peter Lawrence, liksom Francis Crick, som alla blev angelägna om tanken att embryonal utveckling och celldifferentiering kan förklaras av kemiska gradienter. Detta var inte en ny ide, men Wolpert hade en speciell förmåga att ange problemet i moderna termer och han och Brenner verkade resonera.

vid den här tiden började Brenner på en period av oupphörlig läsning om många djur och tänkte på vilka som kan vara lämpliga för en attack på inget mindre än hur embryot utvecklas och som vuxen utför sin repertoar av funktioner. Hur han kom till en nematodmask är full av den probativa intellektuella rikedomen som var hans M. Han ville ha en varelse som hade komplext beteende (dvs hade en hjärna) och därmed var reaktiv att uppleva. Han ville ha en som kunde odlas och var tillräckligt liten för att möjliggöra mikroskopisk inspektion. Han läste grymt och siktade genom många organismer om deras Plus och minus. Han bestämde sig sedan för C. elegans, en markbunden nischmask. Hans kollega, John Sulston, spårade ut celllinjerna från det befruktade ägget till den vuxna, och andra i hans grupp gjorde det snart för bakteriecellernas härkomst. Denna monumentala prestation hade varit en helig gral i vetenskapen om embryologi i mer än ett sekel, dess frustrerande utmaning har lett ingen annan än Thomas Hunt Morgan att avstå från Marina embryon som otänkbara och flytta till fruktflugan.

för att lansera det transformativt effektiva C. elegans-programmet, blev Brenner äntligen erkänd med ett Nobelpris. Varför han inte fick detta pris tidigare är en lång och spännande historia.

varje berättelse om Sydney Brenner nämner hans extremt smidiga humor. Jag kommer inte att recitera de många quips vi alla haft under åren, antingen från hans talarstol på möten eller i baren, men kommer helt enkelt säga att jag tror att detta återspeglade en intellektuell skarpsinne av ovanliga deftness, en som var i linje med grand arborization i neuronala korridorer det fantastiska sinne och utgör hans geni.

geni kan bäst definieras som förmågan att känna igen analogier. Sydney Brenner hade detta, och hade en starkare dos än någon vetenskapsman jag har känt. Hans like kommer inte att komma någon gång snart. Vi är skyldiga honom så mycket. Vem kommer nu att peka oss för felaktig logik eller, på uppsidan, uppmuntra oss att driva på och tänka utanför lådan när vår ide verkar dömd? Vilket större arv kan det finnas för någon?

fotnoter

  • ↵1e-post: thoru. pederson{at}umassmed.edu.
  • författare bidrag: T. P. skrev tidningen.

  • författaren förklarar ingen intressekonflikt.

publicerad under PNAS-licensen.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.